181441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolizidin- és indolizidin-származékok előállítására
3 181441 4 kvatemer sói előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely I általános képletű vegyületet valamely R—X általános képletű — ahol R és X jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk. R jelentése metil-, etil-, propil-, butil- és más hasonló csoport lehet, X jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom, szulfátion, alkil-szulfát-csoport, vagy más hasonló csoport lehet. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a kvatemerezést oldószerben, vagy oldószer nélkül végezhetjük. Oldószerként például dietil-étert, acetont, vagy valamely alkoholt, például metanolt vagy etanolt használhatunk. A reakciót 5 C° és 100 C° közötti, előnyösen 10 C° és 40 C“ közötti hőmérsékleten, és adott esetben zárt edényben hajtjuk végre. A III általános képletű kvatemer sóknak két sztereoizomeije (a cisz- és transz-izomer) van, a termék átkristályosítása után ezeket, vagy a tiszta izomer, vagy keverékeik formájában nyerjük. Az I általános képletű vegyületeknek, ezek savaddíciós és kvatemer sóinak antikolinerg, antihisztamin, köhögéscsillapító és fájdalomcsillapító hatása van. Különösen a kvatemer sók gátolják erősen az acetil-kolin hatását, és fejtenek ki erős fekélyellenes hatást, ugyanakkor csak kismértékű mellékhatásaik vannak, például szomjúságérzetet, pupillatágulást stb. okoznak. A továbbiakban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatainak eredményeit. Módszer A vegyületek EDJ0-értékét, tehát azt a dózist, amely az acetil-kolinnal (1x10 4 g/ml) kiváltott görcsöt 50%-ban kivédi, Magnus módszere szerint, mormoták kioperált csípőbelén mértük ki, és ebből úgy számítottuk ki a relatív hatékonyságot, hogy az atropin EDs0-értékét egységnyinek tekintettük. Vegyület Relatív hatékonyság 2- Difenil-metilén-kinoIizidin-metil-bromid (2. példa) 1,12 3- Difenil-metilén-kinolizidin-metil-bromid (4. példa) 0,58 3-Difenil-metilén-kinolizidin-etil-bromid (4. példa) 0,45 2- Bisz-(2-tienil)-metilén-kinoIizidin-metilbromid (10. példa) 1,16 3- Bisz-(2-tienil)-metilén-kinolizidin-metilbromid (12. példa) 0,86 Atropin 1,0 Szkopolamin-N-butil-bromid 0,02 Diphemanil-Methylsulfat 0,11 Prifinum-bromid 0,37 Timepidium-bromid 0,15 A táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erős acetil-kolin-gátló hatása van, ez a hatásuk lényegesen erősebb, mint a szkopolamin-N-butil-bromid, Diphemanil-Methylsulfat, Prifinium-bromid vagy a Timepidium-bromid hatása. A találmány szerinti vegyületek az atropinhoz képest csak kismértékű mellékhatásokat (szomjúságérzet, pupillatágulás stb.) mutatnak, és így a gyakorlatban görcsoldószerként és fekélyellenes szerként alkalmazhatjuk őket. Klinikai alkalmazás esetén a találmány szerinti vegyületeket 1 mg és 100 mg közötti, és előnyösen 3 mg és 30 mg közötti dózisokban, naponta háromszor per os (szájon át), vagjjjtedig megfelelő hatóanyag-mennyiségeket tartalmazó injekciók formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-Difenil-metilén-kinolizidin-hidroklorid 1,39 g 2-(difenil-hidroxi-metil)-kinolizidint feloldunk 10 ml 41 s%-os etanolos sósav-oldatban, és az oldatot 4 órán át keverés mellett forraljuk. Ledesztilláljuk az etanolt, a maradékot feloldjuk vízben, a vizes oldatot vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és ledesztilláljuk az oldószert. Az ily módon nyert sárga színű, olajos maradékból a szokásos módon állítjuk elő a hidrokloridot, amelyet aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítva színtelen tűk formájában nyeljük a kívánt, tiszta sót, op.: 233—235 C°. Termelés: 0,47 g. Analízis a C22H25N.HC1 képlet alapján: számított: C 77,74; H 7,71; N 4,12%; talált: C 77,48; H 7,59; N 3,78% 2. példa I. 2-Difenil-metilén-kinolizidin-metil-jodid 0,1 g 2-difenil-metilén-kinolizidin 10 ml acetonnal készült oldatához 1,0 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. 0,1 g, színtelen tűs kristályokat nyerünk, op.: 280—282 C° (bomlik). Analízis a C23H28NI képlet alapján: számított: C 62,03; H 6,34; N 3,14%; talált: C 61,97; H 6,43; N 3,13%. II. 2-Difenil-metilén-kinolizidin-metil-bromid a) 5,5 g 2-difenil-metilén-kinolizidin 50 ml acetonnal készült oldatához 5 ml metil-bromidot adunk, és az elegyet zárt (leforrasztott) edényben 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 5,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen prizmák formájában, op.: 261—263 C°. NMR-spektrum (CDC13) : 5: 3,33 (N*—CH3). Analízis a C23H28NrN képlet alapján: számított: C 69,34; H 7,08; N 3,52%; talált: C 69,08; H 7,16; N 3,26%. b) Az átkristályosítás anyalúgjáról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és a maradékot metanol és aceton elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Az egyesített anyalúgokról csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és a maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1,12 g, színtelen prizmák formájában kristályosodó anyagot nyerünk, op.: 235—236 C\ ez a cím szerinti vegyület másik izomerje. NMR-spektrum (CDC13) : S : 3,67 (NT—CH3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
