181431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes, hatású 4-dezacetil-vinkalenkoblasztin-3-karbo -hidrazid-származékok előállítására
7 181431 8 tot egyszer híg ammóniumhidroxiddal és azután vízzel extraháljuk a felesleges N,N-dimetil-hidrazid eltávolítása céljából. Az oldatot szárítjuk, szárazra bepároljuk, és a visszamaradó púderszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát : metilalkohol 1 :1 arányú keverékét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyet vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (etilacetát : alkohol 1 : 1 arányú elegyével eluált szilikagél) határozunk meg, egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3- -N2,N2-dimetilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők: kitermelés = 250 mg; M. S.: m/e 796 (M+), 737, 455, 355, 154 I. R.: v= 1715 cm -1 (COO), 1670 cm A (CON) 5. példa 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2- -acetilkarbohidrazid előállítása 1500 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidnak 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához 300 mg ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd a metiléndikloridos oldatot híg ammóniumhidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és ily módon egy sárgásbarna színű amorf púderszerű anyagot nyerünk, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-acetilkarbohidrazidot tartalmazza, és amely a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: kitermelés =750 mg; M. S.: m/e = 810 (M+) I. R.: v= 3410 cm A (N—H), 1720 cm ^ (COO), 1670 cm A (CON) 6. példa 4-Dezacetoxi-vinkaleukoblasztin-3-N2- -butirilkarbohidrazid előállítása 768 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidnak 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 120 mg vajsavanhidridet. A reakcióedényt lezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután híg ammóniumhidroxiddal extraháljuk, és az extraktumot kiöntjük. A megmaradó metiléndikloridos oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát : metilalkohol 1: 1 arányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat, melyeket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel analizálunk, egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag (128 mg), mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-butirilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e =838 (M+), 497, 355, 154 7. példa 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2- -benzoilkarbohidrazid előállítása 768 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidnak 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 240 ml benzoesavanhidridet. A reakcióedényt lezárjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióedényt kinyitjuk, és a benne lévő oldatot először híg ammóniumhidroxiddal, majd vízzel mossuk a benzoátsók eltávolítása céljából. A metiléndikloridos oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a visszamaradó amorf púderszerű anyagot, etilacetát : metilalkohol 1:1 arányú elegyével eluálva, szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyek analízisét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagélen, etilacetát : metilalkohol 1 : 1 arányú elegyével) végezzük, egyesítjük, és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag (150 mg), mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3- -N2-benzoilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e = 872 (M+), 813, 531, 355, 154 NMR: az előállítani kívánt vegyület szerkezetével megegyező; új aromás protonok a 8 7,3—8,0-nál. 8 példa 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2--( ß-hidroxi)-etilkarbohidrazid előállítása Körülbelül 3 g 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidot metiléndikloridban feloldunk, és hozzáadunk 15 ml (ß-fidroxi-etil)-hidrozint. A reakcióedényt lezárjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztlatjuk. A kloroformos oldatot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az amorf púderszerű anyagot, etilacetát : metilalkohol 1 : 1 arányú elegyével eluálva, szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyek analízisét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel végezzük (szilikagélen etilacetát : metilalkohol 1 :1 arányú elegyével eluálva), egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna amorf púderszerű anyag fizikai jellemzői a következők: kitermelés = 1 g; I. R.: v= 1720 cm ! (COO), 1655 cm A (CON) 9. példa 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2--(ß-acetoxi)-etilkarbohidrazid előállítása 1624 mg 4-dezacetiI-vinkaleukoblasztin-3-N2-(ß-hidroxi)-etilkarbohidrazidot 50 ml metiléndikloridban oldunk, és hozzáadunk 220 mg ecetsavanhidridet. A reakcióedényt lezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezurán a reakcióelegyet híg ammóniumhidroxiddal és vízzel mossuk, az így nyert metiléndikloridos oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az amorf púderszerű anyagot eluálószerként etilacetát : metilalkohol 1 : 1 arányú elegyének felhasználásával, szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyek analízisét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel végezzük (szilikagélen, etilacetát : metilalkohol 1 : 1 arányú eleggyel végezve az elúciót), egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag (215 mg), mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(ß-acetoxi)-etilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e = 854 (M+), 795, 651, 513, 355, 154. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
