181431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes, hatású 4-dezacetil-vinkalenkoblasztin-3-karbo -hidrazid-származékok előállítására
9 181431 10 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2 -etoxikarbonil-karbohidrazid előállítása 1 g etoxikarbonil-hidrazint metilénkloridban oldunk, és hozzáadjuk körülbelül 900 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazid metiléndikloriddal készített oldatához. A reakcióedényt lezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot metiléndiklorid és víz között megosztlatjuk. A szerves fázist még kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyagot, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-etoxikarbonil-karbohidrazidot tartalmazza, feloldjuk vízmentes etilalkoholban, majd 2%-os etilalkoholos nátriumszulfátoldattal a pH-t körülbelül 4-re beállítjuk, miáltal a vegyületet kénsavas sóvá alakítjuk át. A reakcióelegyből csapadékként kivált szulfátot szűréssel egyesítjük, szárítjuk, és ily módon egy sárgásbarna színű amorf púderszerű anyagot (104 mg) nyerünk. 10. példa 11. példa 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2- -metilidénkarbohidrazid előállítása 768 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 20 ml 37%-os vizes formaldehidet, a reakcióedényt lezárjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az így nyert oldatot géllé pároljuk be, melyet ezt követően absz. etilalkoholban feloldunk. Az alkoholos oldathoz metiléndikloridot adunk, és ezt az oldatot vízzel extraháljuk. A szerves oldatot elkülönítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon a. 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-metilidénkarbohidrazidoi tartalmazó sárgásbarna színű amorf, púderszerü anyagot nyerjük, mely anyag fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e = 780 (M+), 439, 355, 154 I. R.: széles karbanoil-sáv v= 1650—1740 cm A NMR: két új jel 5 4,63 és 5 4,89. 12. példa 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2- izopropilidénkarbohidrazid előállítása 400 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 25 ml acetonban, és a reakcióelegyet sötétben 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és ily módon termékként körülbelül 400 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-izopropilidénkarbohidrazidot nyerünk, melynek fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e = 808 (M+), 822,836, 777,750,751,467,355,154, 124 I. R. (CHCI3): v= 1730 cm -1 (—COOCH3), 1710 cm A (—N=C—), 1685 cm 1 (—COONH—) Az I általános képletű vegyületek aktívnak bizonyultak egereknél transzplantált daganatok növekedésének gátlásában és/vagy daganat-inokulált egerek életének meghosszabbításában. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerek aktivitásának bizonyítására a gyógyszerekkel intraperitoneális úton egy adott mennyiséggel 7—10 napon át kezelést végeztünk. Ahol a gyógyszer gátolta a daganat növekedését, ott a 3. vagy a 7. napon megmértük a daganat nagyságát. Amely kísérleteknél az élet meghosszabbítását értük el, ott a kontroll állatokhoz képest tapasztalt élettartamnövekedést határoztuk meg. Az I. táblázat azoknak a kísérleteknek az eredményeit tartalmazza, melyek során egerek transzplantált daganatos megbetegedéseit az I általános képletű vegyületekkel sikeresen kezeltük. Az 1. oszlop tartalmazza a vegyület nevét, a második oszlop a transzplantált daganatot, a harmadik oszlop a dózis (gyógyszer adag) nagyságát, vagy azt a dózistartományt, amelyen belül a gyógyszeradag mennyisége változtatható, valamint a kezelés időtartamát (a napok számát), és a negyedik oszlop a daganat növekedésének gátlását, vagy a túlélési idő meghosszabbítását százalékban kifejezve; ROS a Ridgeway csont-sarcoma rövidítése, GLS a Gardner lymphosarcoma rövidítése, és a B16 pedig egy rosszindulatú melani'vtartalmú festékes daganat rövidítése. I. táblázat Daganat gátlása vagy Vegyület Daganat Gyógyszeradag (mg/kg x nap) a túlélést idő meghosszabbítása (%) 3 nap 7 nap 4-Dezacetil-GLS 0,25—0,5x10 toxikus toxikus-vinkaleukoblasztin-3-N2-metil-karbohidrazid 83 5379 4-Dezacetil-GLS 0,5x10 toxikus toxikus-vinkaleu-0,25 x 10 100 — koblasztin-3-N-‘,N2-0,125 100 93-dime tilkarbohidrazid ♦ 4-Dezacetil-GLS 0,5 x 10 toxikus toxikus vinkaleukoblasztin-3-N2-etil-karbohidrazid 0,25 x 10 100 (+) toxikus 4-Dezacetil-GLS 0,5x10 toxikus toxikus-vinkaleu-0,5x7 90 koblasztin-0,3x7 20-3-N2 -(ß-0,25x10 100 40-hidroxi)-0,125 x 10 77 37-etilkarbo-0,2x7 hidra/id 0,3x9 17 0,2x9 100 0,1x9 0 ROS 0,5x10 toxikus 0,3 x 10 14 0,2 x 10 0 4-Dezacetil-GLS 0,5 x 10 100 100-vinkaleu-0,25 x 10 100 73 koblasztin-3-N2-(ß-acetoxi)-etilkarbohidrazid 0,125x10 74 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
