181431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes, hatású 4-dezacetil-vinkalenkoblasztin-3-karbo -hidrazid-származékok előállítására

5

181431

6

juk elő, melyben R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom.

Az alábbi példákban az I általános képletű vegyületek, valamint a szükséges kiindulási anyagok előállítását részletesebben ismertetjük.

A kiindulási anyagok előállítása

(1) 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazid

4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin vízmentes etilalkoholban, feleslegben alkalmazott vízmentes hidrazinnal, zárt reakcióedényben, körülbelül 60 C° hőmérsékleten, körülbelül 18 órán át melegítünk. A reakcióedényt lehűtjük, kinyitjuk, a reakcióelegyet kiöntjük belőle, majd ebből az illékony összetevőket vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagot, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot tartalmazza, metilénkloridban felvesszük, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, elkülönítjük, szárítjuk, majd vákuumban történő párologtatással a metilénkloridot eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 1 : 1 arányú kloroform :benzol oldószer elegyben feloldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A kromatogram kifejlesztéséhez benzol-kloroform-trietilamin eluálószert alkalmazunk. Az első frakciók a nem-reagált 4-dezacetil-vinkaleukoblasztint tartalmazzák. További frakciók a 4-dezacetil-18'-demetoxikarbonil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot tartalmazzák, ahogyan ezt az előzőekben már említett Neuss és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1968, 783 közlemény is ismerteti. Az ezután következő frakciókat, melyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai szerint a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3- -karbohidrazidot tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyag olvadáspontja körülbelül 219—220 C° (bomlással).

(2) 4-Dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karboxazid

678 mg 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 15 ml vízmentes metilalkoholban, körülbelül 50 ml 1 n vizes sósavat adunk hozzá, és az így nyert oldatot körülbelül 0 C°-ra lehűtjük. Ezt követően körülbelül 140 mg nátriumnitritet adunk hozzá, és az igy nyert reakcióelegyet 10 percig keverjük, mialatt a hőmérsékletet körülbelül 0 C°on tartjuk. Az oldat színe a nátriumnitrit hozzáadásának hatására sötétvöröses barnára változik. A reakcióelegyet ezután feleslegben alkalmazott hideg 5%-os vizes nátriumhidrogén karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes oldatot metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A fenti reakció során képződött 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazid átmegy a metilénkloridba. A 4-dezacetil vinkaleukoplasztin-3-karboxazid metilénkloridos oldata további tisztítás nélkül felhasználható.

Végtermékek 1. példa

4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2- -metilkarbohidrazid előállítása

Körülbelül 1 g 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karboxazidnak 150 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 20 ml metilhidrazint. A reakcióedényt bezárjuk, és

6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A metiléndikloridos oldatot ezután néhányszor vízzel extraháljuk a metil-hidrazid felesleg eltávolítása céljából. Az oldatot szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így nyert 250 mg sárgásbarna színű amorf szilárd anyag, mely a 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-N2-metilkarbohidrazidot tartalmazza, a következő fizikai adatokkal rendelkezik:

M. S.: m/e = 782 (M+), 441, 355, 154 I. R.: v = 3450 cm-1 (—N—H), 1715cm“1 (—COOCH3), 1655 cm"1 (—COONH—)

2. példa

4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2- -etil idénkarbohidrazid előállítása

1 mmól (768 mg) 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 50 ml metiléndikloridban, és hozzáadunk 200 mg acetaldehidet. A reakcióedényt bezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó sárgásbarna amorf púderszerű anyagot metiléndiklorid és víz között megoszlatjuk, hogy a feleslegben maradt acetaldehidet eltávolítsuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A termékként nyert sárgásbarna amorf púderszerü anyag, mely a

4-deza:etil vinkaleukoblasztin-3 -N2-etilidiénkarbohidrazidot tai talmazza, a következő fizikai adatokkal rendelkezik: M. S.: m/e = 794 (M+)

I. R.: v = 1680cm“1 (—CON), 1710cm“1 (COO)

3. példa

4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3 N2- -etilkarbohidrazid előállítása

A 2. példa szerinti eljárással nyert 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3 N2-etilidénkarbohidrazidot feloldjuk 100 ml absz. etilalkoholban, és hozzáadunk 500 mg 96%-os nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 1 n sósavat adunk hozzá addig, míg az oldat kitisztul. Ezután vizet adunk hozzá, és az oldatot koncentrált ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű, amorf, púderszerü anyag, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasz'in-3-N2-etilkarbohidrazidot tartalmazza, az alábbi fizikai jellemzőkkel rendelkezik: kitermelés = 49 mg;

M. S.: m/e = 796 (M*)

I. R.: v = 3460cm (N—H), 1656cm ^(CON), 1715 cm -* (COO)

4. példa

4-Dezncetil-vinka)eukoblasztin-3-N2, N2- -dimetilkarbohidrazid előállítása

Körülbelül 1,5 g 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidnak metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 20 ml N,N-dimetil-hidrazidot. A reakcióedényt bezárjuk, és szobahőmérsékleten körülbelül 60 órán át állni hagyjuk. Az így nyert oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot metiléndikloridban feloldjuk. A metiléndikloridos olda-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3