181431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes, hatású 4-dezacetil-vinkalenkoblasztin-3-karbo -hidrazid-származékok előállítására
3 181431 4 zonyultak, mint a VLB, a bázikus alkaloida, melyből ezek származnak. Néhány ilyen amid-származék aktivitása tulajdonképpen megközelíti a vinkrisztin aktivitását ugyanezen tumorbetegségekkel szemben. Az amidok egyikével, a 4-dezacetil-VLB-3-karboxamiddal vagy vindezinnel jelenleg embereken klinikai kísérleteket végeznek, melyek során ezek bizonyos leukémiás megbetegedésekkel szemben aktívnak bizonyultak. Emberekkel végzett kísérleteknél a vindezin kisebb mértékű neurotoxicitást mutatott, mint a vinkrisztin, és kétségtelenül hatásosnak bizonyult a vinkrisztin-rezisztens leukémiákkal szemben. A 813 168 számú belga szabadalmi leírás a 4-dezacetil-VLB-3-karbohídrazidot aktív daganat-ellenes szerként ismerteti egereknél transzplantált daganatokkal szemben. A leírás szerint a Ridgeway csont-sarcoma, Gardner lymphosarcoma és P 1534 (J) leukémia elleni kezelésnél találták aktívnak. A jelen találmány értelmében az I általános képletű új vegyületek, ahol R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkil-, ß-hidroxietil-, ß-acetoxietil-, 2—4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy (1—3 szénatomosj-karbonil-csoport; R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, ha R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és jelentése csak hidrogénatom; ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy R és R1 jelentése együtt valamely 1—3 szénatomos alkilidén-csoport, előállítására úgy járunk el, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 hidrogénatom, vagy R és R1 együttesen 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, valamely IA általános képletű 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése —NHNH2 csoport, inert oldószerben formaldehiddel, acetaldehiddel, acetonnal vagy propionaldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket hidrogénezzük, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 2—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R1 hidrogénatom, valamely IA általános képletű 4-dezacetil-vinka- Ieukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése—NHNH2 csoport, inert oldószerben egy 2—4 szénatomos alkánkarbonsav vagy a benzoesav anhidridjével vagy savkloridjával reagáltatunk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1—3 szénatomos alkil-, ß-hidroxietil-, ß-acetoxietil- vagy (1—3 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, R1 metilcsoport vagy hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoport, és jelentése csak hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, valamely IA általános képletű 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése —N3 csoport, inert oldószerben valamely RR^NHa vagy H2NNHC(=0)-(1—3 szénatomos alkoxi) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R és R1 a jelen eljárásváltozatnál megadott. Az I általános képletben R jelenthet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, acetil-, propionil-, n-butiril-, benzoil-, etoxikarbonil- vagy metoxikarbonil csoportot. Az 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, mely az R és R1 jelentése együttesen, lehet metilidén- (=CH2), etilidén-(=CH—CH3), n-propilidén- (=CH—C2H5) vagy izopro^CH pilidén-csoport (=C rH3). \Crl3 Az I általános képletű vegyületeket a 4-dezacetil VLB-3 karboxhidrazid-származékainak nevezzük. Ezeknek a vegyületeknek szisztematikus elnevezése magába kellene hogy foglalja a „3-demetoxi-karbonil” kifejezést, de ezt elhagyjuk, mivel a „3 karbohidrazid” névben benne van az, hogy a VLB 3-metoxi-karbonil-csoportját egy másikkal helyettesítettük. Továbbá, másféle elnevezés is alkalmazható, például ezeket a vegyületeket a 4-dezacetil VLB 23-demetoxi-23-hidrazid-származékoknak is nevezhetjük, mely elnevezés a 23-metoxi-csoportnak hidrazid-csoporttal való helyettesítését jelöli. A jelen munkában azonban ezeket a vegyületeket 3 karbohidrazid-származékoknak fogjuk nevezni. A hidrazin két nitrogénatomot tartalmaz, melyek egy hidrazidban a következő módon vannak számozva; —C—N1—N2—H Il I I O H H A jelen találmány hidrazid-származékai mind N2 származékok. Az I általános képletű vegyületek előállítása számos alternatív eljárással történhet. Az általunk előnyösnek talált eljárás szerint először a 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazidot állítjuk elő hidrazinnak VLB-vel való reakciójával a 813 168 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás' alka’mazásával. Az eljárás szerint a VLB-t és a hidrazint egy zárt reakcióedényben melegítjük, oldószerként etilalkoholt használva, vagy a 4-dezacetil VLB-t vízmentes hidrazinnal ugyanilyen körülmények között reagáltatjuk. A hidrazinnak VLB-vel való reakciójakor a 4-helyen lévő acetoxi-csoportot hiörolizáljuk, és így a reakció terméke mindig a 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazid, függetlenül attól, hogy kiindulási anyagként VLB-t vagy 4-dezacetil VLB-t alkalmaztunk. A szóban forgó I általános képletű vegyületek előállítását kiindulási anyagként bármilyen úton nyert 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazid alkalmazásával végezzük. Ezt a vegyületet a megfelelő 3 karboxaziddá átalakítjuk (a 813 168 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint) úgy, hogy a hidrazidot nitrillel savas oldatban kezeljük. Az így nyert 4-dezacetil VLB-3-karboxazidot ezután különböző alkil- szubsztituált hidrazinokkal reagáltatjuk, és ily módon olyan I általános képletű vegyületeket nyerünk, ahol R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, ahogyan ezt már említettük. Az azidot reagáltathatjuk még N-(ß-hidroxietil)-hidrazinnal és ekkor a megfelelő 4-dezacetil VLB-3-[N2-(ß-hidroxi)-etil]-karbohidrazidot nyerjük. Ez utóbbi vegyület a megfelelő ß-acetoxi-etil-hidrazid előállítására felhasználható úgy, hogy a vegyület acilezésével olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése ß-acetoxietil-csoport és R1 jelentése hidrogénatom. Ez utóbbi vegyület azonban előnyösebb módon állítható elő a 3-karboxazidnak ß-aeetoxietil-hidrazinnal való reagáltatásával. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése valamely 2—4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy 1—3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a 4- dezacetil VLB-3-karbohidrazidot az alkalmas anhidriddel vagy savkloriddal reagáltatjuk. Hasonlóképpen, a 4-dezaceiil VLB-3-karbohidrazid a kiindulási anyag azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállításánál, ahol R és R1 jelentése együtt valamely 1—3 szénatomos alkilidéncsoport. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása úgy történik, hogy a nem-szubsztituált -3-karbohidrazidot formaldehiddel, acetaldehiddel, propionaldehiddel vagy acetonnal reagáltatjuk. Ezeket az alkilidén-származékokat hidrogénezhetjük egy hidrid redukálószerrel, így például NaBH4-del, és ily módon a megfelelő olyan I általános képletű vegyületet állít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
