181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
181429 20 mát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. Ily módon 307,5 mg (2,5%) és 1,32 g (10,6%) ß-izomert nyerünk. M+ =652 (a-izomer), M+ =652 (ß-izomer). 'Hmrspektram: 4 x CH3, 0,75 (d), 0,89 (d), 1,19 (s) és 1,48 (s>nél (a-izomer); 4 x CH3,0,74 (d), 0,87 (d), 1,17 (s) és 1,46 (s)-nél. 19 37. példa 14-Dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin 450 mg 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 50 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint adunk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 3 napig keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban felvéve, és szárazra párolva 245 mg nyers terméket kapunk. A terméket kromatográfiásan tovább tisztítjuk, 1,75 cm átmérőjű, 150 g Merck-szilikagéllel töltött oszlopon, eluensként etil-acetát-etanol (10 :1) elegyet alkalmazva, 60 percenként 6ml-es frakciókat gyűjtve. A frakciókat szilikagélen végzett vékonyréteg-kromátográfiával, azonos oldószerrendszerben követjük, detektálásra jódot használunk. A 24—26. frakciókat egyesítve és bepárolva 120 mg (32%) cím szerinti terméket kapunk. M+ +1 = 527. 38. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-D-ribopiranozil)-merkapto--acetoxij-mutilin 1,800 mg 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-ß-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint 50 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 50 ml vizet és 50 ml trietil-amint adunk. A kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 3 napig keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldva és ismét bepárolva, 1400 mg nyers terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC, Waters’ Associates Prep. LC/System 500) tovább tisztítjuk, grádiens-elúcióval, 4 liter etil-acetáttól 4 liter etil-acetát-etanol (9:1) elegyig változó eluenssel. Ily módon 865,7 mg (59,8%) cím szerinti terméket kapunk. M+ = 526, 'Hmr-spektrum: 4xCH3, 0,72 (d), 0,88 (d), 1,16 (s) és 1,45 (s)-nél. 39. példa 14-Dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 110 mg 14-dezoxi-14-[(a-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint 10 mletanolban oldunk, és 85,8 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük, majd celiten szüljük. A szűrletet bepárolva fehér, habot kapunk, melyet nagyvákuumban 30 percen át tovább szárítva 95 mg (85%) cím szerinti terméket kapunk. M+ -H2O = 510. 14-Dezoxi-14-[(ß-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 378 mg 14-dezoxi-14-[(ß-D-ribopiranozil)-merkaptoacetoxij-mutilint 10 ml etanolban oldunk és 250 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. 18 órás szobahőmérsékleten végzett hidrogénezés után szűrjük, majd a szürletet bepárolva fehér habot kapunk. Nagyvákuumban 30 percen át szárítva 350 mg (92%) cím szerinti terméket kapunk. M+ =528, ‘Hmr-spektrum: 5x CH3, 0,71 (d), 0,77 (t), 0,95 (d), 0,98 (s) és 1,44 (s)-nél. 40. példa 41. példa 14-Dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutiün a- és ß-anomeije 6,5 g (16,49 millimól), a 36. példa B. pontjában leírt módon nyert merkapto-pleuromutilint feloldunk 150 ml kloroformban, és az oldathoz hozzáadunk 6,9 g (21,69 millimól) tetra-O-acetil-ß-D-ribofuranozt, majd részletekben 10 ml bór-trifluorid-éterátot. A reakciót a 36. példa C. pontjában leírt módon hajtjuk végre, ily módon 10 g, az anomerek keverékét tartalmazó nyersterméket nyerünk. A keveréket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával választjuk szét alkotóelemeire, eluensként először 8 liter olyan oldószert használunk, amelyben toluol mellett nullától egynegyedrészig növekvő mennyiségű etil-acetát van; utána 8 liter olyan oldószert, amelyben toluol mellett egynegyedrésznyitől háromnegyedrészig növekvő mennyiségű etil-acetát van, ily módon 1,6589 g tisztított nyersterméket nyerünk. Ezt a terméket egy 2,5 cm átmérőjű, 225 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és izobutil-alkohol 9 :1 arányú elegyét használjuk. 3 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció fél óra alatt gyűlik össze. A 205—250. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 0,494 g, tovább tisztított anyagot nyerünk. Ezt a terméket a fenti körülmények között szilikagél-oszlopon újra kromatografáljuk. A 209—215. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 56 mg (0,52%) 14-dezoxi-14-[(2,3,5-tri-0-acetil-a-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk, majd a 248—260. frakcióból hasonló módon 28 mg (0,26%) 14-dezoxi-14-[(2,3,5-tri-0-acetil-ß-D-ribofuranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint különítünk el. M* =652 (a-izomer), M+ +1 =653 (ß-izomer). 48. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-O-acetil-ß-D-glükopiranozil}--merkapto-acetoxij-mutilin 10,8 g (0,05 mól) D-glükóz-amin-hidroklorid 250 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 250 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot és 5 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet addig hidrogénezzük, míg a 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-D-glükóz-aminná való átalakulásához szükséges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
