181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
21 181429 22 mennyiségű hidrogént fel nem veszi. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Az ily módon nyert terméket ecetsav-anhidrid és piridin segítségével acetilezzük, és a megfelelő tetra-O-acetil-származékhoz jutunk. Ezt a 2-dezoxi-2-(N,N-dimetü-amino)-3,4,6-tri-0-acetil-D-glükopiranozil-bromiddá, majd ez utóbbit a 16. példában leírt módon a megfelelő 1-merkapto-származékká alakítjuk át. Végül a 2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-0-acetil-merkapto-D-glűkopiranózt a 16. példa C. pontjában leírt módon jód-pleuromutilinnel kapcsolva nyeljük a kívánt terméket. M* =723 ‘Hmr-spektrum, 4 x CH3, 0,70 (d), 0,85 (d), 1,14 (s), 1,83 (s)-nél, CH(CH3)2 0,91 (d)-nél. 49. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-O-acetil-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 495 mg 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)» -3,4,6-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint 25 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 225 mg 5%os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. További 210 mg 5%-os csontszenes palládium 20 ml etanolban történő hozzáadása után a hidrogénezést 3 órán át 25 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután további 159 mg 5%-os csontszenes palládiumot adagolunk 20 ml etanolban, és az elegyet még négy órán át hidrogénezzük 25 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet celiten szüljük, a szűrletet bepároljuk és vákuumban 16 órán át történő szárítás után 378 mg (76,1%) cím szerinti terméket kapunk. M+ = 725. 50. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-ß-D-glükopiranozü}-merkapto-acetoxi]-mutilin 495 mg 14-dezoxi-14-[{2-dezoxi-2-(N,N-dimetil-amino)-3,4,6-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint 60 ml metanolban oldunk, 50 ml vizet és 55 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 2 napig 25 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 4 x kloroformban felvesszük és bepároljuk. A maradékot 4 órán át nagynyomáson szárítva nyers terméket kapunk, melyet 2,5 cm átmérőjű, 200 g Merck-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, etilacetát-etanol (4:1) eluenssel 30 percenként 5 ml-es frakciókat szedve. A 38—60. frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárolva 102 mg (25%) cím szerinti terméket kapunk. M+ +1 = 598, 'Hmr-spektrum 4 x CH3, 0,64 (d), 0,84 (d), 1,07 (s) és 1,88 (s)-nél. 51. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin A cím szerinti vegyületet az 50. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilinből kiindulva és a 19. példában leírt módon eljárva állítjuk elő. M+ +1 = 600. 52. példa 14-Dezoxi-14-[{4'-0-(2",3”,4",6"-tetra-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-2',3',6'-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin A cím szerinti vegyületet, amelyet a továbbiakban heptaacetil-tiomaltóz-származék néven említünk, a 16. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy kündulási cukor-származékként maltóz-okta-O-acetátot használunk. A maltóz-okta-O-acetátot az idézett, „Methods of Carbohydrate Chemistry” című mű 1. kötetének 344. oldalán leírt módszerrel állítjuk elő. Ebből a hepta-O-acetil-maltóz-bromidot Finan és Warren módszerével (J. Chem. Soc. 1962,2823) állítjuk elő. 11,8 g, a 16. példa A. és B. pontjában leírt módszerrel előállított hepta-O-acetil-merkapto-maltózt a 16. példa C. pontjában leírt módon 8,6 g jód-pleuromutilinnel reagáltatva 17 g fehér színű, habos terméket nyerünk. Ezt a terméket nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 8 liter olyan oldószert használunk, amely etil-acetát mellett 0-tól 50%-ig terjedő mennyiségű etanolt tartalmaz. Ily módon 1,12 g (6,2%) heptaacetiltiomaltóz-származékot nyerünk. M+ = 1012, ‘Hmr-spektrum 4 x CH3: 0,74 (d), 0,90 (d), 1,20 (s) és 1,46 (s)-nél. 53. példa 14-Dezoxi-14-[{4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-2,3,6-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozilj-merkapto-acetoxi]-19,20- -dihidro-mutilin 330 mg 14-dezoxi-14-[{4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-2,3,6-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-mutilint 20 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 268 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 11,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután celiten keresztül szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 334,5 mg (100%) cím szerinti terméket kapunk. M+=1014, ‘Hmr-spektrum: 5xCH3, 0,74 (d), 0,78 (t), 0,93 (d), 0,97 (s) és 1,43 (s)-nél. 54. példa 14-Dezoxi-14-[{4-0-(a-D-glükopiranozil)-ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin 1,1 g 14-dezoxi-14-[{4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glüko-piranozil)-2,3,6-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozil}-merkap-to-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint 60 ml metanolban oldunk, és 50 ml vizet és 55 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és ismét bepároljuk; ezt a műveletet összesen még négyszer végezzük el. Ezután a maradékot 4 órán át nagy vákuumban szárítva 1,1 g sárga, nyers terméket kapunk. A terméket nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC; Waters’ Associates, Prep. LC/System 500) tisztítjuk, grádiens-elúcióval (etilacetát és etil-acetát-95%-os etanol) (9:1) közötti eluenssel. Ily módon 732,6 mg (93,8%) cím szerinti terméket kapunk. M+ +1 = 719. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 11
