181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
17 181429 18 A cím szerinti vegyületet a 16. példában leírt módszerrel állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy L-xilózból indulunk ki. Az utolsó műveletben 31 g jód-pleuromutilint 19 g 2,3,4-tri-O-acetil-1-merkapto-ß-L-xilözzal reagáltatunk, majd az ily módon nyert 39,6 g nyersterméket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként először toluolt, majd 30%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot is tartalmazó toluolt használunk (összesen 8 liter oldószer). A tisztított frakciók tartalmát toluol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, ily módon 21,05 g (50,2%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 210—213 °C. M+ +1 = 653, 1Hmr-spektrum: 4 x CH3, 0,73 (d), 0,88 (d), 1,17 (s) és 1,46 (s)-nél. 33. példa 14-Dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-ß-L--xilopiranozil)-merkapto-acetoxil]-19,20-dihidro-mutilin 2,56 g 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-ß-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint oldunk 10 ml etanolban és 145 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 7 órán át hidrogénezzük, majd celiten szüljük. A szűrletet bepárolva fehér, habos anyagot kapunk, melyet nagyvákuumban 30 percen át tovább szárítva kapjuk a cím szerinti terméket. Ezt 15 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,23 g (86,8%) cím szerinti terméket kapunk. M+ +1 = 559, 'Hmr-spektrum: 5 x CH3, 0,63 (d), 0,67 (t), 0,83 (d), 0,87 (s) és 1,37 (s)-nél. 34. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-L-xilopiranozil)-merkapto--acetoxij-mutilin 15,8 g 14-dezoxi-14-[(2,3,4-tri-0-acetil-ß-L-xilopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilint 60 ml metanolban és 50 ml vízben oldunk, és 55 ml trietil-amint adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 2 napon át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és bepároljuk. Ezt a műveletet összesen négyszer végezzük el. A maradékot nagy vákuumban 4 órán át szárítva 14,3 g (100%) cím szerinti terméket kapunk fehér habként. M+ -H2O = 509 'Hmr-spektrum: 4xCH3, 0,63 (d), 0,82 (d), 1,16 (s) és 1,86 (s)-nél. 35. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-L-xilopiranoziI)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 7 g 14-dezoxi-14-[(ß-L-xilopiranoziI)-merkapto-acetoxi]-mutilint 100 ml etanolban oldunk, és 1,148 g csontszenes palládiumot adunk hozzá. A kapott elegyet 4 órán át 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután további 1,19 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá 50 ml etanolban, és a hidrogénezést 25 °C hőmérsékleten további 16 órán át folytatjuk. Ez idő elteltével negatív nyomást tapasztalunk, és további 1,013 g 5%-os csontszenes palládiumot adagolunk 50 ml etanolban, és a hidrogénezést még 4 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet celiten szüljük, a szűrletet bepároljuk, és nagy vákuumban 30 percen át szárítva 6,3 g (89,6%) cím szerinti terméket kapunk. M* +1 =529, 'Hmr-spektrum: 5 x CH3, 0,63 (d), 0,66 (t), 0,82 (d), 0,87 (s) és 1,35 (s)-nél. 36. példa A. Pleuromutilin-tiurónium-hidrojodid 46,8 g jód-pleuromutilint feloldunk 300 ml acetonban, és hozzáadunk 7,418 g tiokarbamidot, majd további 60 ml acetont. Az elegyet körülbelül félórán át egy 90 °C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehér színű, amorf anyag formájában 60 g 14-dezoxi-14-(tiurónium-acetoxi)-mutilin-hidrojodidot nyerünk, amelyet a továbbiakban pleuromutilin-tiurónium-hidrojodid néven említünk. B. Merkapto-pleuromutilin 60 g, az A. pontban leírt módon nyert pleuromutilin-tiurónium-hidrojodidot feloldunk 200 ml vízben, és annyi meleg metanolban, hogy tiszta oldatot nyerjünk. Az oldathoz hozzáadjuk 23 g nátrium-metabiszulíit 100 ml vízzel készült oldatát, majd 150—200 ml szén-tetrakloridot. Az elegyet körülbelül félórán át egy 80—90 °C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk, majd leválasztjuk a szén-tetrakloridos réteget, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon fehér színű, amorf anyag formájában 32,5 g merkapto-pleuromutilint nyerünk. C. 14-dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutiün a- és ß-anomeije 7,53 g (19,1 millimól), a B. pontban leírt módon nyert merkapto-pleuromutilint feloldunk 100 ml kloroformban, és hozzáadunk 6,19 g (19,46 millimól) tetra-O-acetil-ribopiranózt, majd 9 ml bór-trifluorid-éterátot. Az elegyet körülbelül két és fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az Uy módon nyert maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot azonos térfogatú vízzel kétszer mossuk, éjszakán át vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 13 g nyersterméket nyerünk, amely a 14- -dezoxi-14-[(2',3',4'-tri-0-acetil-D-ribopiranozil)-merkapto-acetoxij-mutilin a- és ß-anomerjönek keveréke. Ezt a nyersterméket a 20. példában leírt módon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk tovább. Eluensként először 4 liter toluolt, utána 3 liter toluol és 1 liter etil-acetát elegyét, ezután 1 liter toluol és 3 liter etil-acetát elegyét és végül 2 liter etil-acetátot használunk. Az ezen művelet során nyert megfelelő frakciókat újra nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (eluensként először 4 liter toluolt, majd 3 liter toluol és 1 liter etil-acetát elegyét használjuk). A tisztított terméket tartalmazó frakciókat (az anomerek elegyét) egyesítjük, és a belőlük nyert anyagot egy 3,5 cm átmérőjű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és izobutil-alkohol 9:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 5 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció fél óra alatt gyűlik össze. A frakciók tartal-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 9
