181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
11 181429 12 kenteit nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz kevés kloroformot adunk, majd ezt is ledesztilláljuk, ily módon 492 mg nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket egy 2 cm átmérőjű, 150 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 6 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (futtatóelegy azonos az eluenssel, a lemezeket jódgőzökkel hívjuk elő). A 28—120. frakciót egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 366 mg (89,9%) 14-dezoxi-14-[(ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint nyerünk. M+ -H20 = 538, 'Hmr-spektrum: 4x CH3 0,70(d), 0.91(d), l,13(s) és l,40(s)-nél. 15. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 465,5 mg, a 14. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14- [(ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilint feloldunk 100 ml meleg tetrahidro-furánban, hozzáadunk 250 mg 5%os csontszenes palládiumot, és az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort egy celittel bélelt üvegszürőn kiszűrjük, és a szűrletről nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 500 mg (100%) 14-dezoxi-14-[(ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ +1 = 559. 16. példa A. 2,3,4-Tri-0-acetil-l-tiur0nium-ß-D-xilopiranóz-hidrobromid 1,3 g (3,83 millimól), az irodalomban leírt módszerrel („Methods of Carbohydrate Chemistry”, 1. kötet, 183. oldal, Academic Press, New York, N. Y., 1962) nyert 2,3,4-tri-O-acetil-a-D-xilopiranozil-bromidot feloldunk 3 ml acetonban, majd hozzáadunk 330 mg (4,33 millimól) tiokarbamidot. További, körülbelül 3 ml aceton hozzáadása után körülbelül 20 percig 70 °C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk az elegyet. Utána jeges fürdőben lehűtjük, ennek során a termék kikristályosodik. A csapadékot kiszűrjük, kevés acetonnal kimossuk és megszárítjuk, ily módon 849 mg 2,3,4- -tri-O-acetil-1 -tiuronium-ß-D-glükopiranöz-hidrobromidot nyerünk, op.: 174—175 °C. B. 2,3,4-Tri-0-acetil-l-merkapto-ß-D-xilopiran0z 608,4 mg (1,466 millimól), az A. pontban leírt módon nyert 2,3,4-tri-O-acetil-1 -tiuronium-ß-D-xilopiranoz-hidrobromid, 218 mg (1,14 millimól) nátrium-metabiszulfit, 5 ml víz és 5 ml szén-tetraklorid elegyét 40 percig forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Leválasztjuk a szén-tetrakloridos fázist, és a vizes részt kétszer 10 ml szén-tetrakloriddal kirázzuk. Az egyesített szén-tetrakloridos oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon sárga olaj formájában 212,9 mg 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-xilopiranózt nyerünk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 132,3 mg olajos termékhez jutunk, amely állás közben kikristályosodik (op.: 117—122 °C). A reakció megismétlése során ez utóbbi tisztítási műveletre nem volt szükség, mivel a termék beoltásra kikristályosodott. C. 14-Dezoxi-14-[(2' ,3 \4'-tri-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-merkapto-acetoxi]-mutilin 1,46 g (5 millimól), a B. pontban leírt módon nyert 2,3,4- -tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-xilopiranozt feloldunk 10 ml acetonban, és hozzáadjuk 2,48 g (5,08 millimól) jód-pleuromutilin 10 ml acetonnal készült oldatát, majd kevertetés közben 721 mmg (5,19 millimól) kálium-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml ionmentesített vízre öntjük. Diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson 8 órán át szárítjuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában nyeljük a terméket (3,8246 g, 100%), amely dietil-éter és hexán vagy dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítható, op.: 91—97 °C. M+ =652, ^mr-spektrum: 4xCH3 0.74(d), 0.89(d), 1,18(s) és l,96(s)-nél. 17. példa 14-Dezoxi-14-[(2’,3',4'-tri-0-acetü-ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 523 mg, a 16. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14- -[(2',3',4'-tri-0-acetil-ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]mutilint feloldunk 20 ml etanolban, és hozzáadunk 216 mg 5%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 11,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort celitrétegen kiszüljük. A szűrletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 446 mg (85%) 14-dezoxi-14- -[(2',3',4'-tri-0-acetil-ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ =654, ‘Hmr-spektrum: 5 x CH3,0.70(d), 0,78(t), 0.94(d), 0,96(s) és l,43(s)-nél. 18. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-D-xilopiranozil)-merkapto--acetoxij-mutilin 1,5954 g, a 16. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14- [(2',3',4'-tri-0-acetil-ß-D-xilopiranozil)-merkapto-acetoxi]mutilint feloldunk 60 ml metanolban, hozzáadunk 50 ml vizet és 55 ml trietil-amint, majd az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kevés kloroformban feloldjuk, majd ezt az oldószert is ledesztilláljuk. Ez utóbbi műveletet még háromszor megismételjük, és a maradékot 4 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,79 g nyersterméket nyerünk, amelyet egy 2,7 cm átmérőjű, 200 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítunk. Eluensként etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 5 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció 20 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát vékonyréteg-kromatográfiás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
