181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
181429 6 amelyekben R2 jelentése 2—4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, a legcélszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy először a jód-pleuromutilint önmagában ismert módon acilezzük, majd az ily módon nyert 11-dezoxi-11-aciloxi-jód-pleuromutilint a szokásos módoT a megfelelő per-O-acil-merkapto-cukor-származékokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 5 1. példa 14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-benzil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin 4,8012 g 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-D-glükóz és 15 ml tionil-klorid elegyét 4 órán át 70 °C hőmérsékletű olajfürdőn kevertetjük, majd a fölös reagenst csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sűrű olajos maradékhoz háromszor körülbelül 30 ml toluolt adunk, és minden egyes alkalommal ledesztilláljuk azt az oldószert a tionil-klorid nyomainak eltávolítására, ily módon 5,1931 g sárgásbarna színű olajat nyerünk. A fenti módon nyert olajat azonnal feloldjuk 35 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 1,6834 g tetraetil-ammónium-bromidot, 2 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 1,743 g pleuromutilint. Az elegyet egy héten át egy jól lezárt edényben szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegygyel azonos térfogatú diklór-metánt adunk hozzá, majd vízzel, utána 1 normál sósav-oldattal, majd megint vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,5174 g nyersterméket nyerünk. Ezt a terméket egy Merck-féle szilikagéllel töltött, 3,5 x 100 cm méretű oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1 : 1 arányú elegyét használjuk, 8 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát az oszlopkromatográfiához használttal azonos adszorbensen és azonos oldószereleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. (A foltokat jódgözökkel hívjuk elő.) A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,4624 g 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-benzil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutilint nyerünk, termelés: 11,16%. M* + 1 =901, 1 Hmr-spektrum: 4x CH3 0.74(d), 0.91(d), l,19(s) és l,45(s)nél. 2. példa 14-Dezoxi-14-[(a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 400 mg, az 1. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14- -[(2',3',4',6'-tetra-0-benzil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutilint feloldunk 25 ml 95%-os etanolban, hozzáadunk 263 mg 5%-os csontszenes palládiumot, és szobahőmérsékleten másfél napon át hidrogénezzük. A katalizátort egy 3 cm vastag celit-réteggel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük, és a szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 234,9 mg (97,8%) 14-dezoxi-14-[(a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+=542, ’Hmr-spektrum: 5 x CH3 0.72(d), 0,73(t), 0,92(d), 0,95(s) és l,42(s)-nél. 3. példa 14-Dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilin 1,6945 g (4,48 millimól) pleuromutilint feloldunk 150 ml nitro-metán és 150 ml benzol elegyében, majd az abszolút vízmentesség érdekében ledesztillálunk az oldatról körülbelül 100 ml oldószert. Utána a maradék oldathoz hozzáadunk 1,0694 g (4,23 millimól) higany(II)-cianidot, majd 60 X hőmérsékletű olajfürdőn, nitrogénatmoszférában, 6 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,009 g (4,89 millimól) aceto-bróm-glükóz (2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromid) 50 ml nitro-metán és 50 ml benzol elegyével készült oldatát. Utána még 20 órán át ugyanezen körülmények között kevertetjük az elegyet, majd hozzáadunk további 762 mg (körülbelül 3 millimól) higany(II)-cianidot, és ezt követően a fentihez hasonló módon hozzácsepegtetjük 964,2 mg (2,34 millimól) 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromid 25 ml nitro-metán és 25 ml benzol elegyével készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet további két napon át kevertetjük, majd jeges vízzel lehűtjük. Hűtött, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, majd hűtött, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk oly módon, hogy minden vizes mosófolyadékot diklór-metánnal visszarázunk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton 1 órán át szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,05 g nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 3 x 95 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1 : 1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 8—10 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 45 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, futtató elegy : etil-acetát és toluol 1 : 1 arányú elegye, az előhívást jódgözökkel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 515,3 mg (16,2%) tisztított 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil- ß-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilint nyerünk. M+ =708, ’Hmr-spektrum: 4 x CH3 0.69(d), 0.88(d), 1,16(s) és l,42(s)-nél. 4. példa 14-Dezoxi-14-[(ß-D-glükopiranozil)-oxi--acetoxij-mutilin 1,237 g (körülbelül 1,74 millimól), a 3. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[(2',3',4',6'-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 100 ml vízmentes metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 100 ml vizet, majd szobahőmérsékleten kevertetve 30 ml desztillált trietil-a'mint. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot, amely még tartalmaz trietil-aminnyomokat, csökkentett nyomáson tovább szárítjuk. Ily módon 1,3762 g nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 2 cm átmérőjű, 150 g Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és etanol 4: 1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 2 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 20 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát ugyanezen oldószereleggyel és előhívószer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 3
