181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
7 181429 8 ként jóddal végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A 98—130. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon 278,6 mg (30,9%) 14-dezoxi-14-[(ß-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxij-mutilint nyerünk. M++l =541; IHmr-spektrum: 4x CH3 0,71(d), 0,91(d), l,17(s) és l,43(s)-nél.mr 5. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilin 3,9797 g (0,01052 mól) pleuromutilint feloldunk 75 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadunk 3,6756 g (0,0109 mól) D-glükál-triacetát-(nitrozil-klorid)-adduktot. Utána az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla az oldószert. A megszáritott maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, magnézium-szulfáton félórán át szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 7,25 g nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 3,5 x 100 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1:1 arányú elegyét használjuk, körülbelül 10 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 45 perc alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát ugyanezen oldószereleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 1,9 g kívánt terméket nyerünk. A terméket és egy további, szennyező anyagot tartalmazó frakciók tartalmának a fenti körülmények között végzett újrakromatografálása útján további 1,2141 g terméket nyerünk, ily módon összesen 3,1141 g 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxij-mutilint nyerünk, termelés 43,67%. M+ +1 = 680, •Hmr-spektrum: 4 x CH3 0,72(d), 0,94(d), 1,17(d) és 1,43(d)nél. 6. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 3,5 g, az 5. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 50 ml vízmentes etanolban, és az oldatot hozzáadjuk 2,9495 g platina-oxid 50 ml vízmentes etanollal készült, előzőleg félórán át előredukált elegyéhez. Az elegyet másfél napon át szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort egy celittel bélelt üvegszűrőn kiszűrjük. A szűrletről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, utána a maradékot 1 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítva eltávolítjuk az oldószer nyomait, ily módon 3,33 g nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket tisztítás céljából egy 3 x 105 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és aceton 2:1 arányú elegyét használjuk, 8—10 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció félóra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát szilikagélen, ugyanezzel az oldószereleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon 2,5914 g (73,8%) 14-dezoxi-14-[{2'dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil}-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilint nyerünk. M+ +1 = 682, ‘Hmr-spektrum: 5xCH3 0,73(d), 0,8'6(t), 0,94(d), 0,96(s) és l,40(s)-nél. 7. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)- 3',4',6'-trio-0-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi acetoxij-mutilin 7,6342 g (20,19 millimól) pleuromutilinből és 7,6723 g (22,76 millimól) D-galaktál-(nitrozil-klorid)-adduktból kiindulva és az 5. példában leírt módon eljárva, majd a terméket szilikagélen kromatografálva (eluens: etil-acetát és toluol 1:1 arányú elegye) 10,0739 g (14,8 millimól, termelés: 73%) 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0- -acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint nyerünk. NT +1 =680, ‘Hmr-spektrum: 4xCH3 0.73(d), 0.88(d), l,16(s) és 1,43 (s)-nél. 8. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozü}-oxi-acetoxi]-mutilin 1,5 g, a 7. példában leírt módon nyert 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-3',4',6'-tri-0-acetil-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint feloldunk 50 ml metanol és 50 ml viz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 50 ml trietil-amint, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékhoz kloroformot adunk, majd ezt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (eközben az elegy habzik). A maradékot 1 órán át nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 414 mg nyersterméket nyerünk. Ezt a nyersterméket feloldjuk kevés metanolban, és felvisszük egy 1,5 x 70 cm méretű, Merck-féle szilikagéllel töltött oszlopra, és etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, körülbelül 2—3 ml térfogatú frakciókat szedünk, egy-egy frakció körülbelül 1 óra alatt gyűlik össze. A frakciók tartalmát ugyanezen oldószerelegygyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon összesen 104,4 mg (8,6%) 14-dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil}-oxi-acetoxi]-mutilint nyerünk. M+ -I-1 = 554, ‘Hmr-spektrum: 4 CH3 0.74(d), 0.85(d), l,08(s) és l,86(s)nél. 9. példa 14-Dezoxi-14-[(2'-dezoxi-2'-amino-4',6'-di-0-acetil-a-D-glükopiranozil)-oxi-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
