181429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a peuromutilin új glikozid-származékainak előállítására
23 181429 24 55. példa 14-Dezoxi-14-[{4'-0-(a-D-glükopiranozil)-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 266,7 mg 14-dezoxi-14-[{4'-0-(a-D-glükopiranozil)-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilint 15 ml etanolban oldunk, és 174 mg 5%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük, majd celiten szüljük. A szűrletet bepárolva fehér habot kapunk, melyet további 30 percen át nagyvákuumban szárítva 243 mg (90,9%) cím szerinti terméket kapunk. M++1=721. Az 1—55. példában leírt módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket: 56. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)--ß-D-glükopiranozil}-merkapto-acetoxij-19,20-dihidro-mutilin 57. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)--ß-D-mannopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin 58. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-ß-D-mannopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin 58. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-ß-D-xilopiranozil}-merkapto-acetoxi]-mutilin 60. példa 14-Dezoxi-14-[{2'-dezoxi-2'-(N,N-dimetil-amino)-ß-D-xilopiranozil}-merkapto-acetoxi]-19,20-dihidro-mutilin A pleuromutilin glikozid-származékainak biológiai hatása A találmány szerinti vegyületek gátolják bizonyos patogén (kórokozó) mikroorganizmusok, és különösen a Grampozitív baktériumok növekedését. E vegyületeknek hagyományosan egy tipikus Gram-pozitív mikroorganizmussal, a Staphylococcus aureus-szal szemben mutatott hatását mérjük, egy félautomata berendezéssel (Autoturb Microbiological Assay System, Elanco) végzett turbidimetriás (zavarosság-mérési) módszerrel, amelyet N. R. Kuzel és F. W. Kawanagh írt le [J. Pharmaceut. Sei., 60 (5), 764 és 767 (1971)]. A vizsgálatot a következő körülmények között végezzük: A Staphylococcus aureus (H-Heatley) NRRL B—314-t 7-es pH-jú táptalajon körülbelül 4 órán át 37 °C-on inkubáljuk. A vizsgálandó anyagok mintáit és az összehasonlító anyagként használt A—40104 A-faktort vízben oldjuk. Az összehasonlító anyagot 1,25, 2,50, 3,75, 5,00 és 6,25 mikrogramm/ml töménységben visszük be az Autoturb-készülékbe. A vizsgálandó anyagokból olyan mértékben hígított oldatokat viszünk be a készülékbe, amelyek milliliterenként körülbelül 2,5—5,0 mikrogramm aktív anyagot tartalmaznak. Néhány, a találmány szerinti tipikus vegyületre (R2 jelentése hidrogénatom) az ezen in vitro méréssel nyert aktivitás-értéket az 1. táblázatban mutatunk be. I. táblázat Vizsgálandó anyag Aktivitás-egység R Rl mikrogramm/mg vinil ß-D-xilopiranozil (összehasonlító anyag) 446—452 etil a-D-glükopiranozil 100 vinil 2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-ß- D-xilopiranozil 568—579 vinil 1 -merkapto-ß-D-xilopiranozil 995—1003 etil 1 -merkapto-ß-D-xilopiranozil 1150—1243 etil 2,3,4,5-tetra-O-acetil-l-merkapto-ß-D-glükopiranozil 203—220 etil 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-xilopiranozil 746—883 etil 1 -merkapto-ß-D-glükopiranozil 29-31 vinil ß-D-glükopiranozil 12—13 vinil 3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-glükopiranozil 11—12 vinil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glükopiranozil 75—85 vinil 3,4,6-tri-0-acetil-2-dezoxi-2-(hidroxi-imino)-a-D-galaktopiranozil 53—54 vinil 1-merkapto-ß-D-glükopiranozil 36 vinil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-l-merkapto-ß-D-glükopiranozil 253—265 vinil 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-a-D-ribopiranozil 50 vinil 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-ribopiranozil 325—360 etil 2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-ß- D-ribopiranozil 480—500 vinil 1-merkapto-ß-D-ribopiranozil 1070 etil 1 -merkapto-ß-D-ribopiranozil 1500 vinil 2,3,4-tri-O-acetil-1 -merkapto-ß- D-ribopiranozil 30 vinil 1 -merkapto-a-D-ribopiranozil 350 etil 1 -merkapto-a-D-ribopiranozil 430-433 vinil 2,3,5-tri-O-acetil-1 -merkapto-a- D-ribofuranozil kb. 200 vinil 2,3,5-tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-ribofuranozil kb. 450 vinil hepta-O-acetil-tiomaltóz 40 etil hepta-0-acetil-tiomaltóz 28 vinil 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-arabinopiranozil 430 etil 2,3,4-tri-O-acetil-l-merkapto-ß-D-arabinopiranozil 380 vinil 1-merkapto-ß-D-arabinopiranozil 380 etil 1-merkapto-ß-D-arabinopiranozil 420 etil 4-dezoxi-4-(dimetil-amino)-ß-D-xilopiranozil 300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 \ 12
