181428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leuroformin előállítására
3 181428 4 vannak leírva: a leurozin (vinleurozin) a 3 370 057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a VLB (vincaleukoblasztin, vinblasztin) a 3 097 137 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a vinkrisztin (leurokrisztin vagy VCR) a 3 205 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a dezoxi VLB „A” és „B” pedig a Tetrahedron Letters, 783 (1958) irodalmi helyen. Más alkaloidok a Vinca rosea-ból nyerhetők ki, így a 4-dezacetoxi-vinblasztin (3 954 773 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a 4-dezacetoxi-3'-hidroxivinblasztin (3 944 554 számú amerikai egyesült államokbeli leírás); a leurokolombin vagy 2'-hidroxi-VLB (3 890 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vincadiolin vagy 3'-hidroxi-VLB (3 887 565 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. A fenti alkaloidok közül kettő, a VLB és a vinkrisztin, alkalmasnak bizonyult embernél jelentkező rosszindulatú betegségek, különösen a leukémia és rokon betegségek, kezelésére. E két vegyület közül a vinkrisztin a hatásosabb és használhatóbb a leukémia kezelésére, de a legkevésbé hozzáférhető a Vinca rosea alkaloidok közül. Jovanovics és munkatársai (3 899 493 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egy elegáns oxidációs módszert dolgoztak ki viszonylag nagyobb mennyiségű VLB-nek vinkrisztinné történő alakítására, amelynek során krómsavas oxidációt alkalmaznak acetonban és ecetsavban körülbelül - 60 C°-on. Ugyanezt a módszert használják leuroforminnak leurozinból történő előállítására (811 110 számú belga szabadalmi leírás). Leuroformin található a Vinca rosea leveleiből extrahált kivonatokban is. Ezt az alkaloidot Európában klinikai kísérletekben vizsgálják főként leukémia és myeloma multiplex kezelésénél. Kutney és munkatársai a Heterocyles 4, 1267 (1976) irodalmi helyen a leurozinlaktám, amelyet ők 19'-oxoleurozinnak neveznek, előállítását írják le, amely akkor képződik, ha jódot reagáltatnak leurozinnal. Ezek a szerzők 5'-oxoleurozin előállítását is ismertetik. Ezt a vegyületet 3',4'-dehidrovinblasztin vagy leurozin oxidációjával állítják elő. Felismertük, hogy leurozin gyenge oxidációval 5'-hidroxileurozinná alakítható. Amennyiben a leurozint hosszabb ideig levegőn állni hagyjuk, ez már elegendő ahhoz, hogy ez a vegyület képződjék, amely hatásos tumorgátló hatóanyag. Az 5'-hidroxileurozin nem használható közbenső termékként leuroformin Jovanovics módszerével történő előállításánál. Megjegyezzük, hogy az 5'-hidroxileurozin szerkezete bizonyos mértékig bizonytalan. Lehetséges az, hogy a hidroxilcsoport valóban a 19' helyzetben van. Ennek megfelelően, bár a következőkben 5'-hidroxileurozinra hivatkozunk, nincs kizárva annak a lehetősége, hogy a 19'-hidroxi-vegyület valódi. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű leuroformin előállítására, amelyre jellemző, hogy a (II) képletű 5'-hidroxileurozint bármilyen sorrendben oxidáljuk és redukáljuk, mimellett az oxidációs lépést a (II) képletű vegyület egy egyenértéknyi mennyiségére számítva 9 vagy több egyenértéknyi krómtrioxiddal aceton és ecetsav jelenlétében, vagy platinadioxiddal levegő jelenlétében — 65 C° és — 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük, a redukciós lépést pedig nátriumcianobórhidriddel, vagy nátriumbórhidriddel vagy lítium-tri(terc-butoxi)alumíniumhidriddel -20 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) képletű vegyület használható a savaddíciós sók alakjában is. Sóképzésre alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogénklorid, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromossav, foszforossav és hasonló savak, de használhatók szerves savak is, így alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-csoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxil-csoporttal helyettesitett alkánsavak és alkándisavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak és hasonló savak. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitek, biszulfitek, nitrátok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, benzoátok, klórbenzoátok, metilbenzoátok, dinitrobenzoátok, metoxibenzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klórbenzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenilacetátok, fenilpropionátok, fenilbutirátok, citrátok, laktátok, 2-hidroxibutirátok, glikolátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonló sók. A találmány tehát eljárást szolgáltat tumorellenes hatású leuroformin előállitására, amelynek során 5'-hidroxileurozint egymás után, bármilyen sorrendben oxidálunk és redukálunk. Nagyon érdekes és váratlan az, hogy ugyanolyan körülmények alkalmazhatók az oxidációs és a redukciós lépésnél attól függetlenül, hogy a lépéseket milyen sorrendben végezzük. Abban az esetben, ha az első lépés az 5'-hidroxileurozin redukciója, akkor közbenső termékként a (III) képletű leurozint kapjuk. A (III) képletű közbenső vegyületet ezután oxidáljuk a kívánt termék, a leuroformin, előállítása érdekében. Ez az oxidációs lépés önmagában ismert, nem ismert azonban, mint a találmány szerinti teljes eljárás egy része. A (III) képletű leurozinnak az (I) képletű végtermékké való oxidációs lépéseit részletesebben a 811 110 számú belga szabadalmi leírásból ismerhetjük meg. Másrészt abban az esetben, ha a (II) képletű kiindulási anyag oxidálását választjuk az eljárás első lépéseként, akkor a (IV) képletű 5'-hidroxileuroformin közbenső terméket kapjuk. A (IV) képletű közbenső terméket ezután a kívánt leuroforminná redukáljuk. Az oxidációs lépés reakciókörülményei, akár első, akár második lépésként végezzük, ugyanazok. Az előnyös oxidáló szer a krómtrioxid és a reakciót előnyösen aceton és ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. Gyakran hasznos, ha kis mennyiségű metiléndikloridot adunk a reakcióelegyhez a reakcióban résztvevő anyagok oldódásának elősegítésére. Azt találtuk, hogy a lépést akkor végezhetjük előnyösen, ha legalább 9 egyenértéknyi krómtrioxidot használunk egy egyenértéknyi (II) képletű kiindulási anyagra. Nagyobb feleslegü krómtrioxid már nem hasznos. Azt találtuk, hogy nagyon alacsony hőmérsékleten célszerű végezni az oxidációt, — 30 C° és -65 C közötti hőmérsékletek használhatók. Előnyös, ha az oxidációt e hőmérséklet-tartomány alacsonyabb határa közelében végezzük. Az oxidáció sebessége megfelel a gazdaságos reakciók oxidációs sebességének. A reakcióidő 15 perctől 8 óra hoszszáig terjed és ezalatt az oxidáció teljesen végbemegy. A redukciós lépést, akár előszörre, akár másodszorra végezzük, előnyösen nátriumcianobórhidrid redukáló szer alkalmazása mellett vitelezzük ki. A szakterületen ismert, hogy ez a vegyület nagyon gyenge redukáló szer. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
