181425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-epi-prosztaciklinek és prosztaciklin analógok előállítására
9 181425 10 Az V általános képletű vegyületek ismertek és az alábbiakban felsorolt irodalmi helyen szereplő eljárásokkal állíthatók elő: Corey, E. J. és munkatársai: Ann. of New York Acad, of Sciences, 180., 24. (1971.), Fried, J. és munkatársai: J. Med. Chem., 16., 429. (1973.), Bundy, G. L. és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 94., 2124. (1972.), Gandolfi és munkatársai: Il Farmaco Ed. Sc., 27., 1125. (1972.), Bindra, J. S. és Bindra, R.: Prostaglandins Synthesis, New York (1977.), 3 935 254 és 4 041 064 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 26 11 788 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat (Derwent-Farmdoc 61615 X), 26 10 503 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat (Derwent-Farmdoc 59715 X), 26 27 422 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat (Derwent-Farmdoc 85028 X), 23 22 673 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat (Derwent-Farmdoc 73279 U), 21 54 309 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat (Derwent-Farmdoc 31279 T), 24 40 919 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat (Derwent-Farmdoc 19594 W), 3 706 789 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 728 382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 903 131 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 962 293 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 969 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 890 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 636 120 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 883 513 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 932 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 932 479 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4021 477 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 029 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1 483 880 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az ember- vagy állatgyógyászatban használhatjuk olyan esetekben, amikor természetes prosztaglandinok alkalmazására van szükség, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények alkalmazásának előnye, hogy jelentősen csökken a metabolízis sebessége és a terápiás hatás szelektívebb. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítményeket például eredményesen alkalmazhatjuk asztma kezelésére, minthogy erős hörgőtágító hatást mutatnak, az adagolás sokféle módon történhet: orálisan (tabletták, kapszulák vagy pilulák alakjában, cseppekben vagy szirupokban), rektálisan (végbélkúpok alakjában), intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután, inhalálással (aeroszol alakjában vagy porlasztóban oldat alakjában), vagy pedig befúvással (por alakjában). Naponta 1—4 alkalommal adhatunk be körülbelül 0,01—4 mg/kg adagokat, a pontos adag a kezelendő beteg korától, súlyától és állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Asztma ellenes alkalmazás céljára a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket egyéb asztmaellenes szerekkel kombinálva alkalmazhatjuk, például szimpatikomimetikumokkal, így izoproterenollal, efedrinnel stb., xantin-származékokkal, így teofillinnel, és aminofillinnel és kortikoszteroidokkal, így prednizolonnal és ACTH-val. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezenkívül fájáskeltő hatást is mutatnak, azaz oxitocin helyett alkalmazhatók szülés megindítására vagy a halott magzat eltávolítására mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. Az ilyen célra történő alkalmazás esetén a vegyületeket intravénás infúzió alakjában alkalmazhatjuk percenként körülbelül 0,01 pg/kg adagban amig a szülés be nem fejeződik, vagy pedig szájon át. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek luteolitikus hatást is mutatnak, így születésszabályozásra használhatók. A természetes prosztaglandinokkal szemben előnyük, hogy sokkal kisebb mértékben stimulálják a sima izomzatot, ezért nem okoznak mellékhatásokat, így hányást és hasmenést. Fekélygátló hatásuk következtében a fokozott gyomornedvelválasztás csökkentésére és szabályozására használhatjuk, így megakadályozzák a gasztrointesztinális fekélyek képződését és meggyorsítják a már meglevő fekélyek gyógyulását. Ebben az esetben a vegyületeket intravénás infúzió vagy intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció alakjában adagolhatjuk. Infúzió esetén a dózis percenként körülbelül 0,1—500 pg/testsúly kg. A napi teljes adag mind injektálás, mind infúzió esetén körülbelül 0,1—20 mg/kg, ez a beteg korától, súlyától és állapotától és az adagolás módjától függ. Amint azonban a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legfontosabb farmakológiái hatása a vérlemezke aggregációt gátló hatás, azaz oly módon gátolják a vérlemezke aggregációt, hogy csökkentik az adhézióképességet, megakadályozzák a trombusok és vérrögök képződését és mindenek előtt feloldják a már képződött trombusokat és vérrögöket. Ezenkívül nem mutatnak vérnyomáscsökkentő mellékhatásokat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítményeket ezért hyperlypidemia, így atherosclerosis és arteriosclerosis kezelésére és mindenek előtt szívizominfraktusok kezelésére használhatjuk, minthogy amint azt a fentiekben már említettük, ezeknek a vegyületeknek a trombózis ellenes és trombusoldó hatása nem jár együtt általános vérnyomáscsökkentő hatással. A fenti állapotokat a szokásos alkalmazási módszerekkel kezelhetjük, azaz a készítményeket intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan stb. adagolhatjuk naponta 0,005— 20 mg/kg adagokban a beteg korától, súlyától és állapotától, valamint az adagolás módjától függően. Sürgős esetekben előnyös az intravénás adagolás. Minthogy a találmány szerinti vegyületek trombózisellenes és trombusoldó hatásait nem kíséri általános vérnyomáscsökkentő hatás, az ilyen vegyületeket tartalmazó készítményeket művese alkalmazása vagy testen kívüli vérátáramoltatás esetében is alkalmazhatjuk. így ha a 15-epi-prosztaciklinek sóinak, például alkálifémsóinak vizes oldatait percenként 30—150ng/kg dózissal egyenértékű mennyiségben visszük be az infúzió során a dializáló bevezető szakaszba és a dialízist ugyanilyen sebes5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
