181425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-epi-prosztaciklinek és prosztaciklin analógok előállítására
11 181425 12 séggel folytatjuk, csökken a vér és a mesterséges felület közötti kölcsönhatás, így a dialízist thrombocytopenia és mikroembólia bekövetkezése nélkül valósíthatjuk meg. Jelenleg a haemodialysis során heparint használnak a véralvadás megakadályozására. Ennek ellenére kölcsönhatás lép fel a koagulációs faktorok, vértestek és a dializáló mesterséges felületei között, trombusok válnak le és vérveszteség következik be. Ezeket a jelenségeket minimálisra csökkenthetjük, meghosszabbíthatjuk a dializáló hatékonyságát és megelőzhetjük a vérkeringési zavarokat heparin jelenlétében vagy távollétében, ha 15-epi-prosztaciklineket alkalmazunk. A 15-epi-prosztaciklinek alkalmazásával elkerüljük az általános vérnyomáscsökkentő hatást, így az ilyen készítmények előnyösebbek, mint a természetes hormont tartalmazók. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítményeket számos különféle módon adagolhatjuk: intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, endovaginálisan, rektálisan, helyileg. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására a szokásos kötő- és hordozóanyagokat használhatjuk. Orális adagolás céljára például megemlítjük az alábbiakat: laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz, talkum, sztearinsav, kalcium- vagy magnéziumsztearát, glikol, amidok, gumiarábikum, tragantmézga, alginsav vagy alginátok, lecitin, poliszorbátok, laurilszulfátok stb., porlasztással történő alkalmazáshoz a vegyület, előnyösen valamely só, így nátrium-származék vizes oldatát vagy szuszpenzióját állítjuk elő. A gyógyászati készítmény lehet továbbá a vegyület valamely ismert cseppfolyós hajtóanyaggal, így diklórdifluormetánnal vagy diklórtetrafluoretánnal készített szuszpenziója vagy oldata is, amelyet valamely nyomás alatt levő tartályból, igy aeroszol bombából adagolunk. Ha a hatóanyag nem oldódik a hajtóanyagban, segédoldószert (például etanolt vagy dipropilénglikolt) és/vagy valamely tenzióaktív anyagot adhatunk hozzá. Parenterális adagolás céljára a hatóanyagot feloldhatjuk például steril vízben, lidokain-hidroklorid vagy fiziológiás nátriumklorid-oldatban, dextrózoldatban vagy az ilyen típusú adagolás esetén általánosan alkalmazott egyéb oldószerekben. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 0,7g d,l-9-dezoxi-5-jöd-6ßH-6,9a-oxido-lla,15R-dihidroxi-proszt-13-transz-énsav-metilészter 30ml metanollal és 5 ml vízzel készített oldatát 6 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten 0,3 g lítiumhidroxiddal. A metanol feleslegének eltávolítása után a vizes oldatot a semleges szennyezések eltávolítása céljából etiléterrel extraháljuk, 5,2 pH-értékre savanyítjuk, és frissen desztillált etiléterrel újra extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, így 0,675gd,l-9-dezoxi-5-j0d-6ßH-6,9a-oxid-lla,15R-dihidroxi-proszt-13-transz-énsavat kapunk, ezt 10 ml terc-butanolban feloldjuk, és 3 órán át reagáltatjuk 0,4 g kálium-terc-butiláttal 45 °C hőmérsékleten. A kivált káliomjodidot szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk, így 0,545 g maradékot kapunk, amely a d,l-15-epi-PGI2 káliumsója (C20H31O5K, 390,55 g/mól). I / IR-spektrum (KBr): vmax= 1692 cm A (O—G=C ). MMR-spektrum (C13): 182,5 (C—1), 158,1 (C—6), 139,8 és 134,3 (C 13—14), 100,5 (C—5), 87,0 (C—15), 80,6 és 75,6 (C 9—11), 58,1 (C—12), 49,0, 45,7, 42,5, 41,7, 37,6, 35,8 (C—18), 31,6,29,4,26,6, (C—19), 18,3 (C—20) ppm tetrametilszilántól dimetilszulfoxidban. A termék 0,18 g-ját 0,6 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 2 n kénsav-oldattal 7,0-ra beállítjuk, hozzáadunk 20% egybázisú foszfátot, és az elegyet 20 percen át 4,9 pH- értéken tartjuk. A vizes oldatot ezután etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisból 0,058 g d,l-15-epi-6-keto-PGF[o terméket kapunk. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő nat- és ent-9-dezoxi-5- -jod-6ßH-6,9a-oxid-1 la, 15R-díhidroxi-proszt-13-transz-énsavból a nat-15-epi-PGI2 [I.V. (KBr): v = 1692 cm -* I / (—O—0=C )] es ent-15-epi-PGI2 [I.V. (KBr): vmaj=1693cm "* I / (—O—C=C )] terméket. 2. példa 110 mg d,l-9-dezoxi-5-jód-6aH-6,9a-oxido-l la,15R- dihidroxi-proszt-13-transz-én-sav-metilészter oldatát az előző példa szerinti eljárással hidrolizáljuk (3 ml metanol, 0,5 ml víz, 30 mg lítiumhidroxid), igy 98 mg szabad savat kapunk. A szabad sav 88,3mg-ját 2 ml terc-butanolban feloldjuk, és szobahőmérsékleten 83 mg kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, hogy a dehidrohalogénezés teljesen lejátszódjon. A reakcióelegyet az előző példában ismertetett módon dolgozzuk fel, így 86 mg d,l-15-epi-5E-PGI2-káliumsót kapunk. I / IR-spektrum (KBr): vm^= 1692cm "* (O—C*=C ) Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az egyes izomerekből az alábbi vegyületeket: nat-15-epi-5E-PGI2 [I.V. (KBr): v = 1692 cm -1 I / (O—C==C)], ent-15-epi-5E-PGI2 [I.V. (KBr): vmM= 1693 cm A I ^ (—O—G=C^)]. 80 mg d, 1 -15-epi-5E-PGE2-káliumsó vizes oldatának pH- ját telített nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal 4,8-ra állítjuk, és az elegyet 4 órán át 30 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután etilacetáttal többször extraháljuk, és a szerves fázis bepárlásával 51 mg d,l-6-keto-15-epi-PGF! vegyületet kapunk, amely minden tekintetben azonos az előző példa termékével. 3. példa 1,2 g 5-bróm-6aH-9-dezoxi-6,9a-oxido-11 a, 15R-dihidroxi-proszt-13-transz-én-sav-metilésztert 18 ml metanollal készített oldatban elszappanosítunk oly módon, hogy beadagolunk 0,18 glítiumhidroxidot 1,8 ml vízben. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot eldobjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
