181425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-epi-prosztaciklinek és prosztaciklin analógok előállítására
? 181425 8 tonnai, amint ezt a csatolt rajz szerinti A) egyenlet szemlélteti, ahol a képletekben a szubsztituensek a fenti jelentésűek Ha az I általános képletű vegyületben az enoléter szerkezet savval szemben túlságosan érzékeny, a kívánt átalakításokat a kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületen végezhetjük el. Ha az I vagy II általános képletű vegyületekben R3 hidroxilcsoportot jelent, ezt 1—6 szénatomos alkoxicsoporttá alakíthatjuk a szokásos éterező eljárásokkal, például valamely adott esetben arilcsoporttal helyettesített diazoalkánnal végzett reakcióval valamely savas katalizátor (például fluorobórsav vagy bórtrifluorid) jelenlétében valamely szerves oldószerben, igy diklórmetánban. Eljárhatunk úgy is, hogy a hidroxilcsoportot (szabad alakban vagy valamely só alakjában) valamely alkil- vagy arilalkilhalogeniddel reagáltatjuk valamely bázis, így ezüstoxid jelenlétében, valamely oldószerben, így dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban. Ugyanilyen módon eljárva az olyan I vagy II általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 hidrogénatomot jelent, a megfelelő olyan I vagy II általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ha a molekulában levő számos szabad hidroxilcsoport közül csak egyet akarunk szelektíven éterezni vagy észterezni (például ha valamely I vagy II általános képletű vegyületet, amelyben R3 hidroxilcsoportot és R5 hidrogénatomot jelent, olyan származékká kívánunk átalakítani, amelyben Rí 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, és R5 hidrogénatomot képvisel, vagy pedig olyan származékká, amelyben R3 hidroxilcsoportot és R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent), azt a hidroxilcsoportot, amelynek a reakció során változatlanul kell maradnia, a reakció megkezdése előtt valamely ismert védőcsoporttal meg kell védeni, majd a védőcsoportot a reakció befejezése után el kell távolítani. Ezek a védőcsoportok, általában éterek, olyan csoportok, amelyek enyhe reakciókörülmények között visszaalakíthatok hidroxilcsoporttá, ilyenek például az acetáléterek, enoléterek és szililéterek. Előnyös védőcsoportok a VII, VIII, IX, X, XI és XII általános képletű csoportok, amelyekben W —O— vagy —CH2— csoportot és Alk 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent. A II általános képletű vegyületekből a védőcsoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, így például mono- vagy polikarbonsavakkal, így hangyasavval, ecetsavval, oxálsavval, citromsavval, borkősawal valamely oldószerben, így vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, vagy valamely kis molekulasúlyú alkoholban, vagy pedig valamely szulfonsawal, így p-toluolszulfonsawal valamely kis molekulasúlyú alifás alkoholban, így vízmentes metilvagy etilalkoholban, vagy pedig valamely polisztirolszulfcnát gyantával. Másrészt az I általános képletű vegyületekből a védőcsoportokat semleges körülmények között kell eltávolítani, így például ha szililétercsoportokat használtunk védőcsoportokként, az eltávolítást fluoridionokkal végezzük tetrahidrofuránban. Az I vagy II általános képletű vegyületeket a szokásos módon alakíthatjuk sóvá, ugyanúgy, mint az izomer elegyek optikai antipódokra, diasztereomerekre vagy geometrikus izomerekre történő szétválasztását. így például az optikai antipódokat optikailag aktív vegyületekkel végzett sóképzéssel különíthetjük el a racém keverékből; a diasztereomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfia segítségével választhatjuk szét. A frakcionált kristályosítást valamely oldószerben, így dietiléterben vagy valamely alifás szénhidrogénben, így n-pentánban vagy n-hexánban végezzük. A kromatográfiás szétválasztáshoz mind preparatív vékonyréteg-, mind oszlopkromatográfiát használhatunk, amelyet szilikagélen vagy magnéziumszilikáton valósítunk meg és az eluens például diklórmetán, dietiléter, izopropiléter, etilacetát, benzol, metilacetát vagy ciklohexán vagy azok keveréke lehet. AII általános képletű vegyületek diasztereomerei előnyösen az egyedüli olyan vegyületek, amelyeket kromatográfiával választunk szét, minthogy a gyengén savas kromatográfiás hordozóanyag (szilikagél vagy magnéziumszilikát) katalizálhatja a III és IV általános képletű vegyületek kialakulását az I általános képletű enoléterekből. AII általános képletű vegyületeket az V általános képletű vegyületek halociklizálásával állítjuk elő, ahol p, q, Y, R2, ni, R3, Rí, X, n2 és R6 a fenti jelentésű, D valamely cisz vagy transz kettős kötést jelent, R'" jelentése —COOR’ általános képletű csoport, ahol R' jelentése a fenti, R\ hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, vagy valamely, a gyűrűhöz éterkötésen keresztül kapcsolódó, ismert védőcsoportot jelent és R’s hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy valamely ismert védőcsoport maradékát képviseli, majd ha van jelen védőcsoport, ismert módszerekkel eltávolítjuk. A halociklizálást halogénezőszer sztöchiometrikus menynyiségével vagy kis feleslegével valósíthatjuk meg valamely közömbös oldószerben, valamely bázissal vagy anélkül. Előnyös halogénezőszer a jód, bróm, klór, brómdioxán, brómpiridin, Br2-piridin-HBr, KJ3, pirrolidonhidrotribromid, valamely N-haloamid, így N-klórszukcinimid, N-brómszukcinimid, N-jódszukcinimid, valamely rézhalogenid, így CuCl2 vagy CuBr2, valamely vegyes halogenid, így JC1 vagy JBr, valamely alkáliklorid és alkáliklorát keveréke, alkálibromid és alkálibromát keveréke vagy alkálijodid és alkálijodát keveréke. A megfelelő oldószerek közé tartoznak a halogénezett szénhidrogének, így a kloroform, széntetraklorid, diklórmetán, az alifás és cikloalifás szénhidrogének, így az n-hexán, n-heptán és ciklohexán, az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és piridin, a ciklusos vagy lineáris éterek, így a dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter, dimetoxietán, valamint azok keverékei. Oldószerként azonban előnyösen halogénezett szénhidrogéneket alkalmazunk, így diklórmetánt, minthogy mind az V általános képletű vegyület, mind a halogénezőszer általában oldódik ezekben az oldószerekben. Ha a halociklizálás folyamán halogénhidrogénsav képződik, sztöchiometrikus mennyiségű bázisnak, szervetlen (alkálifém- vagy alkáliföldfémoxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például kalciumoxid, kalciumkarbonát, káliumkarbonát) vagy szerves (például valamely tercier amin, így trietilamin vagy aromás amin, így szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridin vagy valamely anion-típusú ioncserélő gyanta) bázisnak kell jelen lennie. A halociklizálást — 70 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő néhány perc és több nap közötti, általában azonban két óránál kevesebb, gyakran csak néhány percre van szükség a reakció lejátszódásához. Ha az V általános képletű vegyület a D-vel jelzett kötésen kívül egyéb telítetlen kötéseket is tartalmaz, a halociklizálás során ezeken is addíció játszódhat le. Ez az addíciós termék azonban könnyen átalakítható az eredeti telítetlen vegyületté, ha megfelelő oldószerben, igy acetonban alkálifém- vagy alkáliföldfémjodiddal kezeljük szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A reakcióidő 2—3 óra és 2—3 nap közötti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
