181425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-epi-prosztaciklinek és prosztaciklin analógok előállítására
5 181425 6 Szarvasmarha szívkoszorúverőér <D-tetranor-16-m-CF3-fenoxitágulás összehúzódás 5,6a-dihidro-PGI2 0,11 0 pge2 0 100 Az összes vizsgált területen (vérlemezke aggregáció gátlása, koszorúértágítás, nemkívánatos mellékhatások csökkenése vagy eltűnése) a hatékonysági tartomány nem különbözik jelentősen a természetes PGI2 hatékonyságától, azzal összehasonlítva a hatékonyság csökkenése várható (a 15-episzármazék esetében). Ezért a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek nem szükségszerűen előnyösebbek a természetben előforduló terméknél, az 5,6-dihidro-analógoknál, például az 5,6a-dihidro-PGI2-nél vagy a tetranorszármazéknál, amely kevésbé hatékony, mint a természetben előforduló termék, azonban stabilisabbak. A találmány szerinti eljárással előállítható új 15-epivegyületek haladó voltát egy olyan kísérlettel bizonyíthatjuk, amelyet Gryglewsky módszerével végzünk (Abstract II. Int. Symp. on Prostaglandins, Halle, 9/19—21/1977., 3. oldal) érzéstelenített és heparinnal kezelt macskákon, hogy meghatározzuk a vegyületek vérrög dezaggregáló hatását in vivo. Ebben a kísérletben a PGI2 2,5 pg/kg dózisban intravénásán adagolva blokkolja a vérlemezke aggregációt, az 5,6a-dihidro-PGI2 (egy 15S-hidroxi-származék) ugyanilyen hatást mutat 250 pg/kg dózis intravénás beadagolásakor. így azonos hatású dezaggregáló adagok esetén a vérnyomáscsökkentő hatás körülbelül 25%-kal magasabb, mint a PGI2 esetén. Az ra-tetranor-analóg tizenötször kevésbé aktív, mint aggregációgátló szer, míg a d,l-15-epi-PGI2 esetén 125 pg/kg intravénás adagra van szükség, hogy ugyanazt a hatást érjük el, mint a PGI2 fenti adagjával. így az azonos hatású adagok az alábbiak: PGI2 2,5 pg/kg d,l-PGI2 4—5 pg/kg d,l-15-epi-PGI2 125 pg/kg 5,6a-dihidro-PGI2 250 pg/kg Ki kell emelnünk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható 15-epi-analógok, például a d,l-15-epi-PGI2 a bioszintetikus eredetű PGI2-vel (amelyet arachidonsavból állítanak elő), a d,l-PGI2-vel és az 5,6a-dihidro-PGI2-vel ellentétben (amelyek mind prosztaciklinszerű vegyületek abban a tekintetben, hogy a dezaggregáló hatást alacsony vérnyomás kíséri) közepes és hosszantartó vérnyomásemelő hatást mutatnak, így ideális anti-trombózisos szerek, és akut szívizominfarktus kezelésére használhatók. A 15-epi-13,14-dehidro-származékok ugyanilyen hatásspektrumot mutatnak. Egy ebbe a sorozatba tartozó tipikus vegyület a 15-epi-13,14-dehidro-20-metil-PGI2. Ha ezt PGI2-vel hasonlítjuk össze, azt tapasztaljuk, hogy ez a vegyület egy PGI2-höz hasonló vegyület, amely azonban nem képes a szarvasmarha szívkoszorúverőér, a patkány vastagbél és a gyomor darabkák összehúzására, a szarvasmarha szívkoszorúverőér darabkákat relaxáló képessége azonban körülbelül 15%-a a PGI2 ilyen képességének. Ellenben a 2 pm ADP-vel indukált vérlemezke aggregáció nyúl vérlemezkében gazdag plazmájában és heparinnal kezelt macskavérben IC50-értéke (ng/ml) 15-epi-13,14-dehidro-20-metil-PGI2 esetén 75, illetve 100, a PGI2 megfelelő értékei 3,9 és 1. A 15-epi-13,14-dehidro-20-metil-PGI2 nem mutat általános vérnyomáscsökkentő hatást. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R, p, q, R2, Y, R2, R5, n2, R3, R4, X, n2 és R6 a fenti jelentésű és Z2 valamely halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — dehidrohalogénezünk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet valamely más I általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben sójává alakítjuk. A dehidrohalogénezést előnyösen valamely közömbös oldószerben valósítjuk meg valamely megfelelő dehidrohalogénező szerrel, és az oldószer előnyösen az alábbi oldószerek egyike lehet: dimetilszulfoxid, dimetilformamid, hexametilfoszforamid, valamely lineáris vagy ciklusos éter, így dimetoxietán, tetrahidrofurán vagy dioxán, valamely aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol, folyékony ammónia. Ezeket az oldószereket keverékek alakjában is alkalmazhatjuk, és a hőmérséklet az ammónia cseppfolyósodásának és a víz forráspontjának megfelelő értékek között változhat, különösen előnyös, ha a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A dehidrohalogénezőszer valamely bázis, előnyösen nátrium-dimetilszulfinilkarbanion, kálium-dimetilszulfinilkarbanion, diazabicikloundecén, diazabiciklononén és valamely alkálifém amid vagy alkoholát lehet. A reakcióban alkalmazott dehidrohalogénező bázis mennyiség 1 mól vegyületre számítva 1—5 mól lehet, az előnyös arány azonban 1 mól II általános képletű vegyületre számítva 1,5—1,8 mól bázis. A reakcióidő az oldószertől, a reakció hőmérsékletétől, a reagensek mólarányától és a halogénezett szubsztrátum természetétől függően 20—30 perc és 3—4 nap között változhat. A halogénezett szubsztrátum reakcióképessége a jodid-bromid-klorid irányban csökken. Különösen előnyösen úgy járunk el, hógy dehidrohalogénezőszerként diazabicikloundecént alkalmazunk szobahőmérsékleten valamely oldószerben, így dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban. Előnyös az is, ha a reakciót káliumalkoholáttal (előnyösen kálium-terc-butiláttal) vagy pedig nátrium- vagy káliumdimetilszulfinilkarbanionnal valósítjuk meg dimetilszulfoxidban szobahőmérsékleten, vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémalkoholáttal valamely kis molekulasúlyú vízmentes alkoholban. Az utóbbi esetben — minthogy a kation báziserőssége csökken—a dehidrohalogénezéshez szükséges bázismennyiség arányosan nő. A dehidrohalogénezés során általában az E és Z izomerek keverékét kapjuk, amelyet frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfia segítségével választhatunk szét. Előnyösen frakcionált kristályosítást végzünk valamely oldószerből, így etiléterből vagy valamely szénhidrogénből, így n-péntánból, n-hexánból vagy ciklohexánból. Ismert módszerek alkalmazásával alakítjuk át az I általános képletű vegyületeket más I általános képletű vegyületekké, valamint állítjuk elő az I általános képletű vegyületek sóit. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek enoléter szerkezete azonban savakra nagyon érzékeny, a fentiekben felsorolt átalakításokat enyhe körülmények között kell tehát megvalósítani, előnyösen semleges vagy bázikus körülmények között. Savas közeg víz addícióját katalizálja az exociklusos kettős kötésre, így az I általános képletű vegyületből III általános képletű félacetál képződik. A III általános képletű félacetál egyensúlyban van a IV általános képletű hidroxike-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 5C 55 60 65 3
