181425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-epi-prosztaciklinek és prosztaciklin analógok előállítására
3 181425 4 etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metil-hexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, diciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, ß-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin, valamint a hasonló alifás, cikloalifás, aromás vagy heterociklusos aminok, így a piperidin, morfolin, pirrolidin és piperazin. Alkalmazhatjuk továbbá az utóbbiak helyettesített származékait is, így az 1-metil-piperidint, 4-etil-morfolint, 1-izopropil-pirrolidint, 2-metil-pirrolidint, 1,4-dimetil-piperazint, 2- -metil-piperidint vagy a hidrofil csoportokat tartalmazó aminokat, így a mono-, di- és trietanolamint, 2-amino-l-butanolt, 2-amino-2-etil-l,3-butiletanolamint, 2-amino-2-etil-1,3-propándiolt, 2-amino-2-metil-l-propanolt, trisz-(hidroximetil)-aminometánt, N-fenil-etanolamint, N-(p-terc-amilfenil)-dietanolamint, efedrint, prokaint. Az I általános képletű vegyületek sói közül előnyösek azok, amelyekben R —COORd általános képletű csoportot jelent, ahol Rd a fentiekben említett bázisokból származó, gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható kationt jelent. A 851 122 számú belga szabadalmi leirás ismerteti a 9-oxid-6,9a-epoxi-A5-PGFla vegyületet. Ez a vegyület egyéb hatásokon kívül gátolja a vérlemezke aggregációt és megelőzi a vérrögképződést, miközben vérnyomáscsökkentő és értágító hatást mutat. Ebben a belga szabadalmi leírásban azt is megemlítik, hogy a hatás specifikusságában, intenzitásában és időtartamában a legjobb biológiai hatást a 15S-hidroxi-9-oxid-6,9aepoxi-A5-PGF]t[-származékok mutatják, a szabadalmi leírásban csak ezeket a vegyületeket írják le. Ez összhangban van számos irodalmi közleménnyel, amelyek szerint a 15-epivagy 15R-hidroxi-származékok általában kevésbé hatékonyak, mint a megfelelő 15S-hidroxi-epimerek. Azon túlmenően, hogy a fentiekben említett belga szabadalmi leírásban nem említik meg őket, a találmány szerinti eljárással előállítható 15-epi-származékok értékes prosztaciklinszerü hatást mutatnak, közelebbről gátolják a vérlemezke aggregációt, feloldják a vérrögöket, kitágítják a koszorúereket, nemkívánatos mellékhatásokat azonban nem mutatnak. A természetben előforduló prosztaciklinek (a 15S-származékok), például a fentiekben említett belga szabadalmi leírásban leírt vegyületek hatását azonban mindig kíséri egy általános értágító hatás, amely alacsony vérnyomást okoz. Meg kell említeni, hogy a belga szabadalmi leírás nem tulajdonít trombusoldó hatást a benne szereplő vegyü- Ieteknek. A találmány szerinti eljárással előállítható 15-epi-prosztaciklin-származékok azonban nem mutatnak általános értágító hatást, így nincs vérnyomáscsökkentő hatásuk. Különleges tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kitűnő trombózis ellenes és trombusoldó szerek, amelyek akut szívizominfarktus kezelésére használhatók. A szívizominfarktus kezelésére ha? nált vegyületek egyáltalán nem gyakorolhatnak negatív hatást az általános vérnyomásra, nem lehet értágító és vérnyomáscsökkentő hatásuk. Ez a nemkívánatos mellékhatás jellemző a természetes prosztaciklinekre, így a 851 122 számú belga szabadalmi leírásban leírt 15S-származékokra, nem tapasztalható azonban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek esetében. Azon túlmenően, hogy feloldják a trombusokat és a vérrögöket, szelektíven csak a koszorúereket tágítják, nincs általános vérnyomáscsökkentő hatásuk, sem egyéb nemkívánatos mellékhatásuk, mint például a gasztrointesztinális traktus stimulálása. Érdeklődésre tarthat számot a 15-epi-d, 1-PGI2 és az analóg 15S-d,l-PGI2 és ezeknek a vegyieteknek a PGI2, PGE1( 5,6a-dihidro-PGI2 és az co-tetranor-16-m-CF3-fenoxi-5,6a-dihidro-PGI2 vegyietekkel történő összehasonlítása. A csatolt rajz szerinti ábra vérlemezkében gazdag plazmában mutatja 2 pM ADP által indukált vérlemezke aggregáció százalékos gátlását. Az ábrán a koncentrációt logaritmikus skálán adtuk meg. A kísérlethez felhasznált PGI2-t arachidonsav bioszintézisével állítottuk elő. A vérlemezke aggregációt 50%-ban gátló koncentráció (IC50) ng/ml értékben kifejezve az egyes vegyületek esetében az alábbi: PGI2 és d,l-PGI, ~4,5 PGE, ~30 d,l-15-epi-PGE2 £330 5,6a-dihidro-PGI2 ~400 ö)-tetranor-16-m-CF3-fenoxi- 5,6a-dihidro-PGI2 > 5000 d, 1 -5,6a-dihidro-15-epi-PGI2 hatástalan d, 1 -5,6ß-dihidro-l 5-epi-PGI2 hatástalan Az új 15-epi-prosztaciklin-analógok másik fontos jellemzője, hogy a gasztrointesztinális traktusban gyakorlatilag nem mutatnak PGE-szerü aktivitást. Az analóg 15S-hidroxi-5,6a-dihidro-prosztaciklinektől és azok 15-epi-származékaitól eltérően (amelyek a jelen kísérletben teljesen hatástalanok) az új vegyületek nem váltanak ki összehúzódást patkány vastagbél és gyomor darabkákon. Standardként PGE2-t használva (100), a hatékonysági arányok az alábbiak: pge2 Patkány vastagbél 100 Gyomordarabkák 100 pgi2 0 20 d,l-PGI2 0 20 15-epi-d,l-PGI2 0 1 5,6a-dihidro-PGI2 2,76 1,86 5,6ß-dihidro-PGI2 2 0,80 16,16-dimetil-17-oxa-5,6a-dihidro-PGI2 0,72 * * o ro-tetranor-16-m-CF3-fenoxi-5,6a-dihidro-PGI2 2,8 0,91 d, 1 -5,6a-dihidro-15-epi-PGI2 0 0,20 d, 1 -5,6ß-dihidro-15-epi-PGI2 0 0,05 A ** jellel jelölt vegyület gyenge vérlemezke aggregációs hatást mutat. A 15-epi-származékok továbbá relaxáns és szarvasmarha szívkoszorúverőér tágító hatást is mutatnak. Az 5,6-dihidro-PGI2-analógokhoz hasonlítva (azaz a 15S-hidroxi-származékhoz hasonlítva) kedvezőbb hatást mutatnak, amint ez az alábbiakból világosan látható. Szarvasmarha szívkoszorúverőér pgi2* tágulás 100 összehúzódás 0 d,l-PGI2 100 0 d,l-15-epi-PGI2 1 0 5,6a-dihidro-PGI2 0,28 0 5,6ß-dihidro-PGI2 0 0,34 15-epi-d, 1 -5,6a-dihidro-PGI2 0 0 15-epi-d, 1 -5,6ß-dihidro-PGI2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
