181424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-nor-aromás -13,14-dehidro -prosztaglandinok előállítására
15 181424 16 A fenti in vitro tesztekben mutatott aktivitás-értékek öszszehasonlítása nyilvánvalóan megmutatja, hogy a miometriumra gyakorolt (a méh összehúzódásait befolyásoló) hatás szelektív módon, nagymértékben megerősödött, és ugyanakkor a gyomor-bélrendszerre gyakorolt hatás csökkenését észleltük, ami azt jelenti, hogy a vegyületek gyomor-bélrendszeri mellékhatásai, amelyek természetes prosztaglandinok adagolása esetén mindig fellépnek, csökkent mértékűek. A fenoxi-származékok, például a 13,14-dehidro-16-(mtrifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF2a (vagy más néven a 9a,lla,15S-trihidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17.18.19.20- tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav) és a 13,14-dehidro-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF^ (vagy más néven a 9a,1 la,15S-trihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-17.18.19.20- tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav) a PGF^-hoz (amelynek aktivitását megegyezésszerűen egységnyinek veszszük) képest igen erős hatást mutat a patkány méh teszten, aktivitásuk 3,86 (2,96—5,03), ill. 1,91 (1,34—2,73), és ugyanakkor a tengerimalac ileum teszten mérhető aktivitásuk igen csekély, 0,50 (0,05—5) mindkét vegyületre. A találmány szerinti vegyületeknek a miometriumra és a fajfenntartást szolgáló szervekre gyakorolt hatásának szelektivitását az is mutatja, hogy terhes patkányok luteolitikus aktivitását a terhesség 9—10. napján erősen megnövelik. Ha a PGF2a luteolitikus aktivitását egységnyinek tekintjük, akkor a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a aktivitása legalább 100, a 13,14-dehidro-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,-19.20- tetranor-PGF2([ aktivitása pedig 200 egység. A 13,14-dehidro-l 7-feníl-l 8,19,20-trinor-PGF^-nátriumsót vagy a 13,14-dehidro-l 6-(p-fluor-fenoxi)-l 7,18,19,20- -tetranor-PGF2a-nátrium-sót vizes izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású), 7,5-ös pH-ra pufferolt 0,5 mg/ml koncentrációjú oldatban tartalmazó készítményeket adtunk kancáknak, teheneknek, üszőknek és kocáknak, hogy megvizsgáljuk, képesek-e ezek a vegyületek az állatok ivari ciklusát szinkronizálni. Minden esetben igen jó eredményeket értünk el. A fenti oldatok 0, 5—3 ml-nyi mennyiségének beadása után az állatok progeszteron vérszintje határozottan leesett, ami erős luteolitikus hatásra vall. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek, különösen a PGF2i analógjai, például a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20- trinor-PGF2a méhre gyakorolt, mégpedig abortiv és szülést megindító hatása erősebb, mint a megfelelő cikloalkil-származékoké, például a 13,14-dehidro-17-ciklohexil-18,19,20- trinor-PGF, -é, amint ezt a következőkben leírt teszten kimutattuk: Négy kilogramm átlagos testsúlyú nőstény nyulak petefészkét kiirtottuk, majd egy hét múlva végeztük a tulajdonképpeni kísérletet: intravénásán, 40 mg/kg dózisban adott pentobarbitál-nátriummal elaltattuk az állatokat, majd a vaginális nyíláson át az egyik méhszarvba bevezettünk egy vízzel töltött, kisméretű gumilabdában végződő katétert. Egy nyomástovábbító berendezés (Statham P 23 ID) közvetítésével egy Beckmann R 411 típusú regisztráló berendezés segítségével rögzítettük a méhfal mozgását. A vizsgált prosztaglandinokat intravénásán adtuk be az állatoknak, minden állatot csak egy dózissal kezeltünk, hogy elkerüljük a tachifilaxiát (hozzászokást). Minden vegyületre kimértük a dózis—hatás görbét: a találmány szerinti PGF^-analógok, példáula 13,14-dehidro-l 7- -fenil-18,19,20-trinor-PGF2ij, kb. 10—15-ször olyan hatásosnak bizonyultak, mint a megfelelő cikloalkil-származékok, például a 13,14-dehidro-17-ciklohexil-18,19,20-trinor-PGF . 2a így a találmány szerinti vegyületek, különösen a PGF^analógok alkalmasak a peteérlelő nőstény emlősök, beleértve az embert és olyan állatfajokat, mint például szarvasmarha, majom, patkány, nyúl, kutya és hasonlók, ivari ciklusának szabályozására. Ebből a célból egy kb. a peteéréskor kezdődő és kb. a menstruáció kezdetéig vagy valamivel az előttig tartó időszakon át adjuk be a találmány szerinti vegyületeket. Ezenkívül embrió vagy magzat kihajtására az emlősök normális terhességi időszakának első harmadában adjuk a találmány szerinti vegyületeket. A Shay és munkatársai [Gastroenter., 26,906 (1954)] által leírt módszerrel mérve az I általános képletű 9-oxo-származékok (PGE-analógok) kb. kétszer hatékonyabb gyomorsav szekréció (kiválasztás) gátló anyagok, mint a PGE2, és így a túl nagymértékű gyomorsavszekréció csökkentésére és szabályozására használhatjuk őket, ezáltal csökkenthetjük vagy elkerülhetjük a gyomor-bélrendszeri fekélyek kialakulását és a gyomor-bélrendszerben már kialakult fekélyek gyógyulását is elősegíthetjük. Ezenkívül, ha az I általános képletű 9-oxo-származékok 16-os helyzetben lévő szénatomján egy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen metilcsoport van, akkor a vegyületek szekréciógátló hatása még nagyobb, mégpedig ha ez az alkilcsoport egy 16S-alkil-csoport, akkor kétszer, ha pedig egy 16R-alkil-csoport, akkor négyszer nagyobb. Mind állatoknak, mind embereknek számos dózisformában adhatjuk a találmány szerinti vegyületeket, például orálisan tabletták, kapszulák vagy folyadék-készítmények formájában, rektálisan kúpok formájában, parenterálisan, így szubkután vagy intramuszkulárisan, vagy sürgős esetekben intravénásán; inhalációs úton aeroszolok vagy beporlasztott oldatok formájában; hosszantartó hatás elérésére sterilen beágyazott készítmények formájában; vagy intravaginálisan, például buzsi (vékony katéter) formájában. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítményeket hagyományos módon állítjuk elő, és ezek hagyományos hígító- és/vagy vivőanyagokat tartalmaznak. Például intravénás injekciók vagy infúziós oldatok céljára előnyösek a steril vizes izotóniás oldatok. Szubkután vagy intramuszkuláris injekció céljaira steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat használunk; szövetbe való beágyazásra steril tablettát vagy a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal átitatott szilikongumi kapszulát használunk. Hagyományosan alkalmazott vivőanyagok vagy hígítószerek, például a víz, zselatin, laktóz, keményítőfélék, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz és hasonlók. Testsúlykilogrammonként kb. 0,01 mg és 5 mg közötti dózisokat naponta 1—4-szer adhatunk be, a tényleges dózis a kezelendő alany korától, testsúlyától és állapotától, valamint a gyógyszer beadásának gyakoriságától és az adagolás módjától függ. Például intravénás infúzió céljaira emlősöknek percenként és testsúlykilogrammonként 0,01—10pg, előnyösen 0,05—lpg mennyiségben adjuk be a találmány szerinti vegyületeket, steril, izotóniás fiziológiás sóoldatban. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
