181421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil -teofilin-származékk előállítására
5 181421 6 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenon 85%-os kitermeléssel állítható elő (lásd 1 .a) példa). A kloroformmal végzett kromatográfiás vizsgálat szerint ez a 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenon már csak 0 és 1% közötti mennyiségű dibróm-ketont tartalmaz, vagyis gyakorlatilag tiszta monobróm-ketonból áll. Az (V) általános képletű kondenzációs termék— amely a találmány szerinti eljárással 97,5%-os kitermeléssel állítható elő — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során nem jelennek meg mellék-foltok, vagyis a termék tiszta. Ugyanez vonatkozik az I általános képletű dezacetilezett kondenzációs termékre, amely 92%-os kitermeléssel kapható. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat az (V), illetve az (I) általános képletű vegyületek esetében 60 térfogatrész etil-acetát, 20 térfogatrész metil-etil-keton, 15 térfogatrész hangyasav és 15 térfogatrész víz keverékével végeztük. Az a) oszlopban megadott kitermelési értékeket akkor kapjuk, ha az 1. példa szerint dolgozunk, de nem alkalmazunk trietil-foszfitos kezelést, vagyis a hidrogén-bromid eltávolítása után a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 28 liter izopropanolban feloldjuk és az így kapott oldatot körülbelül 10 °C-ra lehűtjük. Ezt követően ugyanúgy járunk el, mint az 1. példa a) pontjának befejező részében. A 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenon kitermelése ebben az esetben az elméleti érték 80%-a. Kloroformmal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonban a termék szennyezésként 8% 3,5-diacetoxi-a-, a-dibróm-acetofenont tartalmaz. Ebből a szennyezett 3,5-diacetoxi-a-bróm-acetofenonból az 1. példa szerint eljárva az (V) általános képletű kondenzációs termék csak 62%-os kitermeléssel kapható; a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során 3 különböző mellék-folt jelentkezik, amelyek összesen 7%-ot tesznek ki, ezen túlmenően még 3 további mellék-folt nyoma jelenik meg. Az említett, (V) általános képletű kondenzációs termékből a dezacetilezett (I) általános képletű kondenzációs termék már csak 71%-os kitermeléssel állítható elő, ennek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata során egy mellék-folt jelenik meg, amely 5%-nak felel meg, jelentkezik továbbá még egy mellék-folt nyoma. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz ugyanolyan összetételű keveréket használtunk, mint a találmány szerinti eljárással előállított termékek vizsgálatához. Amint a fentiekből kitűnik, az összehasonlítás során ugyanazt a kiindulási anyagot alkalmaztuk és ugyanazt a végterméket kaptuk, az eltérés csupán az, hogy a találmány szerinti eljárás esetében trietil-foszfitos kezelést is alkalmaztunk. Az eredmények azt mutatják, hogy a trietil-foszfitos kezeléssel —az ismert megoldáshoz viszonyítva — kétszeres mennyiségű végtermék kapható. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa a) a-Bróm-3,5-diacetoxi-acetofenon 8,25 kg 3,5-diacetoxi-acetofenont egy 100 literes üvegkészülékben feloldunk 40 liter diklór-metánban. Erőteljes keverés és nitrogén átvezetés közben 6,44 kg száraz bróm 12,5 liter diklór-metánnal készített oldatát vezetjük az oldathoz körülbelül 15 °C-on 4 óra leforgása alatt. A képződött hidrogén-bromid teljes eltávolítása érdekében még 1 óra hosszat nitrogént vezetünk át az oldaton. Ezután 0,258 kg jégecetet és 0,694 kg trietil-foszfitot adunk az oldathoz, az egészet körülbelül 20—25 °C-on 1 óra hosszat keverjük és ezt követően 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 28 liter izopropanolban feloldjuk és a kapott oldatot keverés közben körülbelül 10 °C-ra lehűtjük. Az oldatot ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, a kivált anyagot centrifugálással elkülönítjük és kevés hideg izopropanollal utánmossuk, majd vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. Kitermelés 9,3 kg, az elméleti hozam 85%-a. Op.: 70 °C. Vékonyrétegkromatográfia (futtatószer: kloroform): 1 főfolt, mellék-foltok: 0—1%. b) 7-{3-[2-(3,5-Diacetoxi-fenil)-2-oxo-etil-benzil-aminoj-propilj-teofillin-hidroklorid 6,9 kg a-bróm-3,5-diacetoxi-acetofenon, 15,05 kg 7-(3- -benzil-amino-propil)-teofillin és 57 liter toluol elegyét 1 óra hosszat keverjük és nitrogént vezetünk át rajta, miközben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet 50°C-ra hagyjuk lehűlni, a kivált felesleges benzil-amino-propil-teofillin-hidrogén-bromid sót centrifugálással elkülönítjük, körülbelül 5 liter toluollal utánmossuk és a szűrletből a jelenlevő toluol körülbelül 80%-át vákuumban ledesztilláljuk. Ezt követően a maradékot 44 liter izopropanol és 7 liter víz elegyében feloldjuk, a kapott oldatot 15—20 °C-ra lehűtjük és izopropanolos-vizes sósavval megsavanyítjuk (pH = 2—3). Az elegyet három órán át vízzel való hűtés közben állni hagyjuk, a kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, az elkülönített anyagot hideg izopropanollal mossuk és a kitermelést próbaszárítással megállapítjuk. Kitermelés 12,8 kg, az elméleti érték 97,5%-a. Op.: 115 °C. c) 7-{3-[2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-benzil-amino]-propil}-teofillin-hidroklorid A b) lépésben kapott 12,8 kg diacetilvegyületet még nedvesen 25,6 liter metanolban feloldjuk és 12,8 liter 10%-os sósav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, kevés aktív-szenet és kovaföldet adunk hozzá, leszűrjük és lehűlni hagyjuk. A következő napon centrifugáljuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Kitermelés 10,1 kg, az elméleti érték 92%-a. Op.: 215 °C. Vékonyrétegkromatográfia: 1 fő-folt, mellékfoltok nincsenek. 2. példa a) a-Bróm-4-acetoxiacetofenon 17,8 kg p-acetoxi-acetofenon 90 liter vízmentes kloroformmal készített oldatához keverés közben nitrogénáramban 3 óra leforgása alatt hozzáadjuk 9,2 kg bróm 20 liter kloroformmal készített oldatát. A képződött hidrogén-bromidot nitrogéngázzal teljesen kiűzzük és 0,37 kg jégecetet, valamint 1 kg trietil-foszfitot adunk az oldathoz és az elegyet további 1 órán át 20 °C-on melegítjük, 1/2 órán át pedig visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolban feloldjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
