181421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil -teofilin-származékk előállítására
7 181421 8 A kivált anyagot 8 óra múlva leszívatással elkülönítjük és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. Kitermelés 20,8 kg, az elméleti érték 81 %-a. Op.: 68 °C. Vékonyrétegkromatográfia (futtatószer: kloroform): 1 föfolt, mellékfoltok nincsenek. b) 7-{3-[2-(4-Acetoxifenil)-2-oxo-etil-benzil-amino]-propil}-teofillin-hidroklorid 7,2 kg a-bróm-4-acetoxi-acetofenont 18,35 kg 7-(3-benzil-amino-propil)-teofillinnel és 67 liter toluollal elegyítjük és az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően az elegyet 50—60 °C-ra hütjük, leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk és az oldat pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk, majd 5 óra múlva a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és megszárítjuk. Kitermelés 14,1 kg, az elméleti érték 93,5%-a. Op.: 202—204 °C. c) Az így kapott nyersterméket sósavval 1 órán át forraljuk és így az 1. példában leírt módon dezacetilezzük. Ily módon 12,5 kg 7-{3-[2-(4-hidroxi-feniI)-2-oxo-etil-benzilamino]-propil}-teofillin-hidrokloridot kapunk, amely az elméleti kitermelés 96%-a. Op.: 200—202 °C (metanolból). 3. példa (Példa amin hozzáadásával végzett brómozásra) 236 g 3,5-diacetoxi-acetofenon 1150 ml metilén-kloriddal készített oldatához 1 óra leforgása alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 184g, 230 ml metilén-klorídban feloldott brómot. Az elegyet még egy órán át nitrogénatmoszférában keveijük és annyi trietil-amint adunk hozzá, hogy az elegy pH-ja 5—6 értékre emelkedjen (körülbelül 17 g): Ezt követően 7,4 g jégecetet és 19,8 g trietil-foszfitot adunk az elegyhez és egy órán át 20 "C-on, utána pedig 20 percig 40 °C-on keveijük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, amaradékot 125 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot leszüljük és egy napig hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált a-bróm-3,5-diacetoxiacetofenont leszívatással elkülönítjük, jéghideg izopropanollal mossuk és 40 °C-on vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 274 g, az elméleti érték 87%-a. Op.: 68—69 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű benzil-amino-teofillinszármazékok és azok savaddíciós sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében T teofillinil-7-csoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2 és a fenilgyűrű hidroxilcsoportjai nem lehetnek 3,4-helyzetben, amelynek során egy (II) általános képletű ketont — amelynek a képletében R' 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és n a fenti jelentésű, és a fenilgyűrű két —O—COR' csoportja nem lehet 3,4-helyzetben — brómozunk, a kapott (III) általános képletű bróm-ketont — amelynek a képletében R' és n a fenti jelentésű — (IV) képletű amino-alkil-teofillinnel — amelynek a képletében T a fenti jelentésű — reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű közbenső termékről — amelynek a képletében T, R' és n a fenti jelentésű — az R' —CO-védőcsoportot ezt követően savas vagy lúgos hidrolízissel lehasítjuk, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület brómozása után a reakcióelegyet — adott esetben valamilyen, 2-nél nagyobb pK-értékű sav beadagolása után — 0—100 °C hőmérsékleten az alkalmazott brómfölösleggel körülbelül egyenértékű mennyiségű tri-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfittal utókezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozás után a reakcióelegyhez valamilyen, 2—10 pK-értékű savat, előnyösen ecetsavat adunk. 5 10 15 20 25 30 35 2 rajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.5133.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
