181416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-80 %-os optikai tisztaságú 2-hidroxi-ciklopent-4-enil-ecetsavlakton izomerelegyekből a nagyobb mennyiségben levő enantiomer elkülönítésére
3 181416 4 merelegyből kiindulva lehetővé teszi az izomerelegyben feleslegben levő izomer kinyerését szilárd fázisban, és amely a szokásos rezolválási eljárásokkal jól rezolválható racém izomerelegyet szolgáltat melléktermékként. Azt tapasztaltuk, hogy ha az olajos konzisztenciájú, 20— 80%-os optikai tisztaságú, (I) képletű laktonizomerelegyeket a feleslegben levő laktonizomer oltókristályaival oltjuk be lehűtés után, akkor az izomerelegyből a feleslegben levő izomer kristályos állapotban kiválik. A kristályosodás befejeződése után a kristályokat például szűréssel, vagy centrifugálással elkülöníthetjük a folyadék fázistól, majd inert, szerves oldószerrel—célszerűen valamilyen éterkötést tartalmazó 3—8 szénatomos oldószerrel, így például dietil-éterrel, diizopropil-éterrel vagy tetrahidrofuránnal — előnyösen hidegen mosva a tiszta izomert kapjuk. A kristályok elkülönítése után kapott folyadékfázis a racém izomerelegyet tartalmazza, és optikai tisztasága kisebb 10%-osnál, és így a hagyományos rezolválási műveletekkel rezolválható. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a 20—80%-os optikai tisztaságú [azaz a (+)- vagy a (-)-izomerben dúsított] (I) képletű lakton izomerelegyet - 5—+10 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten beoltjuk az elegyben feleslegben levő izomer néhány kristályával, majd hűtés mellett állni hagyjuk addig, amíg a kristályosodás be nem fejeződik. A hűtés hatására állás közben az olajszerű anyag több kevesebb szilárd, kristályos fázist tartalmazó kristálykásává alakul. A fázisokat előnyösen szűréssel, vagy—főleg nagyobb mennyiségek esetén — centrifugálással szétválasztjuk, majd a kristályok közül valamilyen éterkötést tartalmazó, inert, szerves oldószerrel kimossuk az olajos konzisztenciájú, racém izomerelegyet. Oldószerként előnyösen dietil-étert, vagy diizopropil-étert használunk. A kapott racém izomerelegy 10%-osnál kisebb optikai tisztaságú, és hidrolízis után optikailag aktív bázisokkal, így például a-fenil-etil-aminnal, ismét rezolválható. A bejelentésben alkalmazott optikai tisztaságon a minta és a tiszta anyag fajlagos forgatóképessége hányadosának százszorosát értjük: optikai tisztaság = _ a minta fajlagos forgatóképessége ^ a tiszta anyag faji. forg. képessége 0 A találmány szerinti eljárás egyaránt alkalmazható mind a (+)- mind a ( - )-izomert feleslegben tartalmazó izomerelegyek szétválasztására. A különbség csak annyi, hogy mindig a feleslegben levő izomer oltókristályát használjuk. Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik, a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 245,0 g 52,3%-os optikai tisztaságú [a]$6= +68,0° (c= 1, kloroform) forgatóképességű (I) képletű lakton izomerelegyet 0—5 °C-ra hűtünk, majd optikailag tiszta (+)-izomer lakton kristállyal oltjuk be, 30 percig ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd hidegen nuccsszűrőn szűrjük és jól leszívatjuk. 110,0 g (44,9%) kristályos (+)-izomert kapunk. Forgatóképessége: [a]$6= +100° (c=l, kloroform). Optikai tisztasága 76,9%-os. A szűrlet súlya: 135,0 g (55,1%). Forgatóképessége: [a]&= + 38° (c= 1, kloroform. Optikai tisztasága: 29,2%-os. 2. példa Az előző példában kapott 76,9%-os optikai tisztaságú lakton 100,0 g-ját 100 ml 0°C-os éterben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót szűrjük. A szilárd fázisként kapott (+)izomer súlya: 75,0 g (75,0%). Optikai tisztasága: 88,5%-os. Forgatóképessége: [a]§Ü6= +115° (c=l, kloroform). Az anyalúg bepárlásával kapott 25,0 g (25,0%) szilárd anyag optikai tisztasága: 42,0%-os. Forgatóképessége: [a]58e= +54,5° (c= 1, kloroform). 3. példa Az 1. példában kapott 76,9%-os optikai tisztaságú lakton 10.0 g-ját kétszer szuszpendáljuk 5-5 ml +5°C-os dietiléterben úgy, hogy a második szuszpendálás előtt a folyadékfázist alaposan leszívatjuk. A második szuszpendálást követően a folyadékfázis leszívatása után 7,0 g (70%), 100%-os optikai tisztaságú (+)-izomert kapunk. Forgatóképessége: [<x]$6= + 130° (c=1, kloroform). Az anyalúg bepárlásával 3.0 g (30,0%) 23,0%-os optikai tisztaságú, [a]&=+29,9° (c=1, kloroform) izomerelegyet kapunk. Azonos eredményre jutunk, ha a szuszpendálást 2 x 10 ml + 5 °C-os diizopropil-éterrel végezzük. 4. példa Az 1. példában kapott 29,2%-os optikai tisztaságú izomerelegy 105,0 g-ját +10°C-ra hűtjük, és beoltjuk optikailag tiszta (+)-izomer kristállyal, egy napig ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni, majd - 5 °C-ra hűtjük, és 3 óra múlva nuccsszűrőn szűrjük. 41,1 g (39,0%) 72,5%-os optikai tisztaságú, [a]3Ü6=+94° (c=l, kloroform) forgatóképességű (+)-izomert kapunk. A szűrlet 62,0 g (59,0%) súlyú, és 2,6%-os optikai tisztaságú, [a]i3e= +3,4° (c=l, kloroform) forgatóképességű izomerelegyből áll. 5. példa Az 1. példában kapott 29,2%-os optikai tisztaságú izomerelegy 10,0 g-ját +10 °C-ra hűtjük, majd beoltjuk az optikailag tiszta (+)-izomer kristályával, egy napig ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszívatjuk. A kristályos termék súlya: 0,8 g (8,0%). Forgatóképessége: [a]$6= +118° (c = 1, kloroform). Optikai tisztasága: 90,7%-os. A szűrlet súlya: 8,5 g (85,0%). Forgatóképessége: [a]áí= +28° (c= 1, kloroform), optikai tisztasága: 21,5%-os. 6. példa 7,0 g 21,5% optikai tisztaságú izomerelegyet, amelynek forgatóképessége: [a]33í= +28° (c= 1, kloroform), +10 'Cira hűtünk, és optikailag tiszta, (+)-izomer kristályával oltjuk be. Az elegyet egy napig ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszívatjuk. A kristályos anyag 0,7 g (10,0%) súlyú, 69,2%-os optikai tisztaságú, [a]$6= +90' forgatóképességű (+)-izomer. A kapott 5,9 g (84,3%) súlyú szűrlet 6,2%-os optikai tisztaságú, [a]53ö= +8° (c= 1, kloroform) forgatóképességü izomerelegy. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
