181402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neuroleptikus aktivitású új peptidek előállítására
11 181402 12 (6) H-Leu-Val-Thr-D-Leu-OtBu Rf = 0,80 (7) H-Leu-Val-Thr-leucinol Rf=0,50 (8) H-Leu-Val-Thr-MeLeu-OtBu Rf=0,68 A (6), (7) és (8) példa szerinti termékek a D(5) példában megadott módon állíthatók elő. Az Rf értékeket Si02 lapon futtatószerként CHC13 : CH3OH : Wa (70:30 : 5) arányú elegyét alkalmazva határoztuk meg. E. Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)OMe és analógjai előállítása (1) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)OMe 2,4 g Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH-t és 3,15 g H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe-t a B(l) példában megadott módon 2 mólekvivalens mennyiségű HOBt és 1 mólekvivalens mennyiségű DCCI jelenlétében kapcsolunk. A DCHU szűréssel való eltávolítása után a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Op.: 207—209 C (bomlás). Kitermelés: 61%. (2) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH 2,92 g E(l) példa szerint előállított peptidet 30 ml 9:1 arányú dioxán-víz elegyben oldunk, majd az oldathoz 14,4 ml (0,217 g) nátriumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 18 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 1 n sósavval 2-es értékre állítjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 78%. Op.: 215—216 C° (bomlás). Rf=0,52 (Si02) Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70: 30 : 5) Az alábbi vegyületeket azonos módon állítjuk elő: (3) Boc-Ala-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH Rf = 0,52 (Si02). Futtatószer: CHCI3 : CH3OH : Wa (70 : 30: 5) (4) Boc-Gly-Ala-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH Rf=0,51 (Si02). Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70 : 30: 5) (5) Boc-Leu-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH Rf = 0,54 (Si02). Futtatószer: CHCI3 : CH3OH : Wa (70 : 30 : 5) (6) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-D-Lys(Boc)-OH Rf=0,50 (Si02). Futtatószer: CHC!3 : CH3OH : Wa (70: 30 : 5) (7) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Gln-Lys(Boc)-OH Rf=0,40 (Si02 lapon). Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70:30: 5) és analógjai. F. H-Ser-R2-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-(L vagy D)-Leu-OtBu előállítása [R2 jelentése Glu(OtBu)- vagy Gin-csoport] (1) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu 1,17 g Z-Ser-Gln-Thr-Pro-OH-t és 930 mg H-Leu-Val- Thr-Leu-OtBu-t a B(l) példában megadott módon 2 mólekvivalens HOBt és 1 mólekvivalens DCCI jelenlétében kapcsolunk. A keletkezett DCHU-t szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot 2:3 arányú sec.-butanol-kloroform elegyben oldjuk. Az oldatot mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 1:20 arányú DMF/EtOAc elegyből kristályosítjuk. Op.: 210 —212 C°. Kitermelés: 72%. A kapott Z-védőcsoportot tartalmazó peptidet metanolos közegben a fentiekben ismertetett módon hidrogénezzük. Kitermelés: 86%. Rf=0,25 (Si02). Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70: 30: 5). Azonos módon állítjuk elő az alábbi peptideket: (2) H-Ser-Glu(OtBu)-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu Kiindulási anyagok: C(5) és D(5) példa termékei Rf=0,35 (Si02) Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70: 30: 5) (3) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-D-Leu-OtBu Kiindulási anyagok: C(4) és D(6) példa termékei Rf=0,30 (Si02) Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70: 30: 5) (4) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-NHCH3 100 g Z-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH-t 2 ml DMF-ben oldunk, majd az oldatot -10C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 1 mólekvivalens TEA-t és 1 mólekvivalens etilklórformiátot és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Fölösleges mennyiségű monometilamin hozzáadása után a reakcióelegyet -10 C°-on 30 percig, majd 0 C°-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 2: 3 arányú sec.-butanol—kloroform elegyben oldjuk, az oldatot mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 65 mg Z-védőcsoportot tartalmazó terméket kapunk. Op.: 223—225 C°. A kapott Z-védőcsoportot tartalmazó peptidmonoetilamidot dimetilformamidos közegben szokásos módon hidrogénezzük. Rf= 0,26 (Si02) Futtatószer: CHCI3 : CH3OH : Wa (70:30: 5) (5) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OMe 100 mg Z-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu-t 2 ml 90%-os TFA-ban szobahőmérsékleten 20 percig keverünk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot (80 mg) DMF-ben oldjuk, majd a J. O. C. 42, 1286 (1977) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint cézium-karbonát jelenlétében metiljodiddal észterezzük. A Z-védőcsoportot tartalmazó peptid-metilésztert dimetilformamidos közegben szokásos módon hidrogénezzük. Kitermelés: 45 mg. Rf = 0,34 (Si02) Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70 : 30: 5) (6) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys(Boc)-OtBu 0,992 g Z-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH-t 540 mg H-Phe-Lys(Boc)-OtBu-val kapcsolunk dimetilformamidos közegben 1 mólekvivalens DCCI és 2 mólekvivalens HOBt jelenlétében. A DCHU szűréssel való eltávolítása után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml 2:3 arányú sec.-butanol—kloroform elegyben oldjuk, az oldatot vízzel, 0,1 n sósavoldattal, 5%-os nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk. 1 g Z-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys(Boc)-OtBu-t kapunk. Op.: 221—222 C° (bomlás). A kapott peptidet DMF-ben palládiumos aktívszén katalizátorjelenlétében a fentiekben ismertetett módon hidrogénezzük. Rf = 0,27 (Si02) Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70 : 30 : 5) (7) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-OtBu Rf = 0,34 (Si02) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
