181395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"amino-oleandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4" oxo-oleandomicin-származékok előállítására
5 181395 6 szerű anyagot kapunk, ezt dietiléterből átkristályosítjuk, így 13 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 197—199 °C. MMR-spektrum (5, CDC13): 5,11 (lH)m, 3,51 (3H)s, 2,25 (6H)s és 2,03 (3H)s. 4. példa 11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro--4'-dezoxi-4'-oxo-oIeandomicin 13,0 g 2'-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin 65,0 ml ecetsavanhidriddel készített, jégfürdőben lehűtött szuszpenziójához 2,8 ml piridint adunk. Ezután a fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A keletkező oldatot ezután 500 ml víz és 300 ml etilacetát elegyéhez adjuk. Az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonát beadagolásával 7,0-re, majd 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer és vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva habszerű nyersterméket kapunk. A nyers minta kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a reakció nem játszódott le teljesen, ezért a nyers habszerű anyagot 28 ml piridin és 79 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldjuk, és 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a fenti módon feldolgozva 12,4 g kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum: (8, CDCI3): 3,51 (3H)s, 2,26 (6H)sés 2,10 (6H)s. 5. példa 2'-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin 5,0 g 8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin 15 ml benzollal készített oldatához 0,73 ml ecetsavanhidridet adunk, és a keletkező reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldatot 100 ml vízhez adjuk, és pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, majd n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Az elegyet 10 percen át keveijük, ezután a szerves fázist elválasztjuk, egymást követően kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 4,9 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 202—204 °C. MMR-spektrum (8, CDC13): 5,05 (lH)m, 3,40 (3H)s, 2,25 (6H)s és 2,05 (3H)s. Hasonlóképpen járunk el, azonban az ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű propionsavanhidridet használunk, így 2'-propionil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicint kapunk. 6. példa 2'-Propionil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4'-dezoxí-4'-oxo-oleandomicin 375 ml toluol és 125 ml benzol oldatához 5,8 g N-klórszukcinimidet adunk, és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet — 5 °C hőmérsékletre hútjük és hozzáadunk 3,0 ml dimetilszulfidot, és a keverést további 20 percen át folytatjuk. A hőmérsékletet -20 °C-ra csökkentjük, majd az elegyhez 12,8 g 2'-propionil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicint adunk 250 ml toluolban. 2 óra múlva 5,7 ml dietilamint adagolunk az elegybe, és eltávolítjuk a hütőfurdőt. Amikor a reakcióhőmérséklet eléri a 0 °C-t, az elegyhez 750 ml vizet adunk, pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re beállítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt vízzel háromszor, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk. 7. példa 11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin 434 mg N-klórszukcinimid 15 ml toluollal és 5 ml benzollal készített zavaros oldatát - 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,327 ml dimetilszulfidot. A reakcióelegyet 20 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd -25°C-ra hűtjük, és 500 mg ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-oleandomicint adunk hozzá, valamint 10 ml toluolt. A keverést 2 órán át folytatjuk -20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 0,46 ml trietilamínt és 1 ml toluolt adunk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután 50 ml víz és 50 ml etilacetát elegyébe öntjük. A pH-t gondosan 9,5-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 520 mg kissé nedves terméket kapunk fehérszínű habszerű anyag alakjában. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,50 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (6H)s és 0,58 (4H)m. 8. példa 11,2'-Diacetil-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin-oxim 18,1 g hidroxilaminhidroklorid 300 ml vízzel és 200 ml metanollal készített oldatához 50 g ll,2'-diacetil-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicint adunk, és a reakcióelegyet egy órán át keveijük szobahőmérsékleten. A keletkező oldatot vízbe öntjük, majd az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, ezután a vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, és a megszárított extraktumokat körülbelül 170 ml térfogatra bepároljuk. A meleg etilacetátos oldathoz zavarosodás eléréséig hexánt adunk, és az opálos oldatot lehűtjük. A szilárd terméket leszüijük és megszárítjuk, így 29,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 223,5—225 °C. MMR-spektrum (8, CDC13): 3,30 (3H)s, 2,65 (2H)m, 2,35 (6H)s és 2,40 (3H)s. 9. példa 11,2'-Diacetil-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin-O-acetiloxim 20 g 11,2'-diacetil-4'-dezoxi-4’-oxo-oIeandomicin-oxim 250 ml benzollal készített opálos oldatához keverés közben hozzáadunk 8,21 ml piridint, majd 9,62 ml ecetsavanhidridet, és a keletkező reakcióelegyet éjszakán át szobahőmér5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
