181372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11-bróm-14-oxo-e-homo-eburnán származékok előállítására
3 181372 4-eburnán vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az I általános képletű ll-bróm-l-4-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán dezoximálását végrehajthatjuk reduktív úton, például cinkkel vizes ecetsav oldatban, vagy oxidativ úton, például talliumnitráttal, vagy úgynevezett átoxímálással, amely például karbonü-vegyületek jelenlétében egy savban történhet. A dezoximálást előnyösen az úgynevezett átoximálással végezzük. Célszerűen úgy járunk el, hogy az I általános képletű ll-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnánt valamilyen szerves savval készített oldatban egy aromás szulfonsav jelenlétében paraformaldehiddel reagáltatjuk. Szerves savként például valamilyen 1-6 szénatomos alkánkarbonsavat, mint amilyen a hangyasav, ecetsav stb. használunk. Aromás szulfonsavként például p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk. A kapott I általános képletű 1 l-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet, a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől, stb. függően; például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülöníthetjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerből átkristályosíthatjuk. Az oldószer megválasztása az átkristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket .valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal, stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamilyen közömbös szerves oldószerrel, például éterrel ki is csaphatjuk és az így kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket preparatív rétegkromatográfia segítségével is tisztíthatjuk. Adszorbensként célszerűen Merck PF254-366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző alkalmas oldószerkombinációk jöhetnek szóba. A találmány szerinti eljárással előállított racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen savval gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, így hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, stb.; a kénsav, a foszforsav, a perhalogénsavak, így a perklórsav; a szerves karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, így a metán-szulfonsav; aril-szulfonsavak, így a p-toluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav, stb. A sóképzést előnyösen valamilyen közömbös oldószerben, célszerűen valamilyen alifás alkoholban, így metanolban végezzük úgy, hogy az 1 általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált I általános képletű vegyidet megfelelő sóját a reakcióelegyből előnyösen valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például dietiléterrel történő kicsapással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind pedig az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok attól függően, hogy a kiindulási II általános képletű vegyületek racémak vagy optikailag aktívak. A találmány szerinti eljárással jó kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, amelyeknél az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják az I általános képletű vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárás II általános képletű kiindulási anyaga, valamint az I általános képletű végtermékek valamilyen új vegyületek és önmaguk is biológiailag aktívak. A találmány oltalmi köre kiterjed arra is, hogy az eljárást az I általános képletű új ll-bróm-14-oxo-15- hidroxiimino-E-homo-ebumán terméknél megszakíthassuk, illetve a találmány szerinti eljárást oly módon is elvégezhessük, hogy ezt a terméket a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül továbbreagáltatjuk. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3(S), 17(S)-11 -Br óm-14-oxo-15 -hidroxiimino-E-homo-eburnán-hidrogénklorid 0,27 g (0,69 mmól) 3(S), 17(S> 11 -bróm-14-oxo-E-homo-ebumán 1,7 ml abszolút toluollal készített szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 0,65 ml terc-butilnitritet, majd 0,20 g kálium-terc-butilát 1,7 ml abszolút toluollal készített szuszpenzióját adjuk és az elegyet a fenti körülmények között a nedvesség kizárása mellett 1 órán át keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfia segítségével követhetjük (KG—G, benzol-metanol 14 : 3, Rf végtermék < kiindulási anyag). Ezután a reakcióelegyhez 0,54 g ammónium-klorid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk és 10 percen át keverjük. A toluolos fázist elválasztjuk, a vizes részt egymás után 3 x 5 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist szilárd magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
