181239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rovarnövekedést gátló 3,7,11-trimetil-2,4-dodekadiénsav-származékok sztereospecifikus előállítására
3 181239 4 Az eljárás javított változatában C. A. Henrick és munkatársai, 3,3-dimetil-akrilsavból indultak ki, amelyből a diizopropilamin lítium vegyületével dianiont képeztek, majd a dianiont reagáltatták 6,7-dihidro-citronellállal. A képződött 3-hidroxi-2- -izopropenil-5,9-dimetil-dekánsavat termikus reakcióban 5-hidroxi-3,7,l l-trimetil-2(Z)- dodecénsawá rendezték át, amely savas közegben hattagú laktonná alakult. A laktont nátriumetiláttal a hydropren 2(Z) sztereóizomeijévé alakították, amelyet tiofenollal hydropren és 2(Z) sztereoizomerjeinek 6,5 :3,5 arányú elegyévé alakítottak. Az eljárás a drága kiindulási anyag és az egyes lépések alacsony termelése miatt kedvezőtlen. C. A. Henrick és munkatársai egy újabb eljárásukban [J. Org. Chem. 40, 8 (1975); J. Agric. Food Chem. 23, 396 (1975)] 6,7-dihidro-citronellált reagáltattak az 1-propin lítium vegyületével. A kapott 4-hidroxi-6,l 0-dimetil-2-undecint ortoecetsav-etilészterrel reagáltatva etil-(3,7,ll-trimetil-3,4-dodekadienoát)-ot nyertek, amelyet bázissal a hydropren és 2 (Z) sztereoizomerjének elegyévé alakítottak. Az elegyet tíofenollal kezelve a hydropren és 2(Z) sztereoizomerjének egyensúlyi elegyévé (6,5 : 3,5) alakították. A módszer hatásosságát lerontja az egyes lépések alacsony termelése (pl. az első addídós lépés 29%). Újabban a hydropren metilészter analógjának (I; R'=H, Z‘=H, R2=CH3, R3=CH3) előállítására G. Cardillo és munkatársai (J. C. S. Perkin I., 1979, 1729) 3-metil-3-butén-l-ólból kiinduló eljárást közöltek. A vegyületből két mól butil-lítiummal dianiont képeztek, amelyet 6,7-dihidro-citronellállal reagáltatva l,5-dihidroxi-3-metilén-7,l 1-dimetil-dodekánt nyertek. A vegyületet acilezték, majd a diacil-vegyületet részlegesen hidrolizálták. A kapott 5- -acetoxi-3-metilén-7,l 1-dimetil-dodekán-l-olt Jones-reagenssel oxidálták, a kapott karbonsavat diazometánnal észterezték, majd az észtert nátrium-hidriddel koronaéterek jelenlétében a 2(E), 4(E) és 2(Z), 4(E) sztereoizomeijeivé alakították. Az eljárás a költséges kiindulási anyag és reaktánsok miatt kedvezőtlen. A methopren előállítását C. A. Henrick és munkatársai [ J. Org. Chem. 40, 1 (1975)] 7-metoxi-6,7- -dihidroxi-citronellálból és acetecetészterből kiindulva oldotta meg. Az acetecetésztert savas közegben dimerizálták, majd a dimert nátrium-alkoholáttal kezelve 3-metil-glutakonésztert nyertek. Az utóbbit alkoholos kálium-hidroxid jelenlétében 7-metoxi-6,7-dihidro-citronellállal kondenzálták, és a kapott 1 l-metoxi-4-karboxi-3,7,l l-trimetil-2(Z),4(E)-dodekadiénsavat 2,4-dimetiIpirídin jelenlétében hevítve dekarboxilezték. A reakcióelegyből főtermékként 1 l-metoxi-3,7,1 l-trimetil-2(Z),4(E)-dodekadiénsavat nyertek, mellette változatlan kiindulási anyag, laktonizációs termék és kétszeres dekarboxileződésből származó 10-metoxi-2,6,10-trimetil-l,3(Z)-undekadién volt izolálható. A dodekadiénsavat tíofenollal a 2(E), 4(E) és 2(Z), 4(E) sztereoizomerek elegyére izomerizálták, majd ammónium-sót képeztek, és a 2(E), 4(E) sztereoizomer sóját kristályosítással választották szét. Az ammonium sóból visszanyert savat tionilklorid-dimetilformamid eleggyel kezelve savkloriddá alakították, majd a savkloridot i-propanollal kezelve nyerték a methoprent. Az eljárás gazdaságosságát és hatásosságát lerontja, hogy egy mól methopren előállításához elvben is legalább két mól acetecetészter szükséges, a dekarboxilezési lépésben a melléktermékek elválasztása körülményes, a savklorid képzésnél a metoxi-csoport egy része eliminálódik, és a terméket i-propil-(3,7,l l-trimetil-2(E),4(E)10-dodekatrienoát), valamint i-propil-[3,7,l 1-trimetil-l l-klór-2(E),4(E)-dodekadienoát] szennyezi. Korábbi kísérleteink eredményeképpen sikerült a metopren- és hidropren-típusú vegyületek szintézisére kevesebb reakciólépésen át végbemenő, gazdaságosabb eljárást kidolgozni. Eszerint 3-oxo-7,11-dime til-4(E)-dodecénsav-észtert dialkil-foszforil-halogeniddel reagáltatunk, amikor is 2(Z),4(E)- és 2(E),4(E)-konfigurációjú enolfoszfátok keletkeznek 7 :3 arányban. Ezekből dialkil-réz-lítium-vegyülettel történő reagáltatás után 2(E),4(E)- és 2(Z),4(E)-konfigurációjú dodekadiénsav-sztereoizomerek 7 : 3 arányú elegye állítható elő. Bár a szintézis a célvegyületek egyszerű előállítását teszi lehetővé, a kedvezőtlen izomer-arány a reakció hatásosságát rontja. Újabb kutatásaink során célul tűztük ki az értékes biológiai hatással rendelkező I. általános képletű vegyületek sztereospecifikus előállítási eljárásának kidolgozását. Azt találtuk, hogy az I. általános képletű 3,7,1 l-trimetil-2(E),4(E)-dodekadiénsav-származékok egyszerű módon, sztereospecifikusan előállíthatok oly módon, hogy valamely II. általános képletű - a képletben R1, Z, R2 és R3 jelentése a fent megadott — 3-oxo-7,l l-dimetíl-4-(E)-dodecénsav-észtert valamely III. általános képletű i-propenilészterrel — a képletben R 1—5 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-ÍCj^j-alkil-csoportot jelent - reagáltatunk kívánt esetben aprotikus oldószerben, előnyösen katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, majd a kapott IV. általános képletű alkil-7,1 l-dimetil-3-aciloxi-2- (Z),4(E)-dodekadienoátot — a képletben R, R1, R3 és Z jelentése a fent megadott — aprotikus oldószerben, előnyösen inert gáz-atmoszférában valamely V. általános képletű dialkil-réz-lítium-vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fent megadott - reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket a reakcióelegytől elkülönítjük. Az enolészter-képzésnél sav-katalizátorként előnyösen alkalmazhatók aromás szulfonsavak, (mint pl p-toluol-szulfonsav), vagy ásványi savak (pl. sósav). Aprotikus oldószerként elsősorban száraz alifás éterek (elsősorban dietiléter) vagy tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Az alkilezési reakciót alacsony hőmérsékleten [-100—(—) 10 °C, előnyösen —60—(—)80°C körüli hőmérsékleten] hajtjuk végre, ahol a sztereospecifikus reakciólépésben képződő 2(E), 4(E)-dodekadiénsav származékot a 2(Z),4(E)-konfigurációjú diasztereomerje csak 2% alatti mennyiségben szennyezheti. Eljárásunk további részleteit a csatolt példákkal ismertetjük, anélkül, hogy az eljárást a példákra korlátoznánk. Az infravörös spektrumok Spektromom 200 típusú készüléken, az 2H—NMR és 13C—NMR felvételek JEOL FX-100 készüléken készültek. A folyadékkromatográfiás analízist Du Pont 830 folyadék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
