181232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
15 181232 16 és 80 ml forró etanolból átkristályosítjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat etanollal mosva és 50°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 3,8 g (10a S)-3-/[4-(l- karboxi-l-etil)-2-tiazolil]-imino/-1,5,10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 200—210°. (a),/1 = - 234±3° (c = 0,5; metanol). A (10a S)-3-/[4-(l-etoxikarbonil-l-etil)-2-tiazolil]-imino/- 1,5,10,1 Oa-tetrahidro-ti azolo[ 3,4-b Jizokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 5,5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-propionsav-etilészter 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3- -metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro[3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. Miután a reakciókeveréket 48 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten tartottuk, a kapott oldatot 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat keverékében feloldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. Sárga olaj alakjában 8,2 g (10a S)-3-/[4-(l-etoxikarbonil-l-etil)-2-tiazolil]-imino/-l,5.10.10a- tetrahidro-tiazolo[3,-4-b]izokinolínt kapunk. A 2-(2-amino-4-tiazolil)-propionsav-etilésztert R. G. Woodbridge és G. Dougherty módszere [J. Am. Chem. Soc., 71, 1744 (1949)] szerint állíthatjuk elő. 20. példa 8.1 g (S)-3-[(5-metoxikarbonilmetil-4-metil-2-tiazolil )-imino]- 1,5.10,10a-tetrahidrotiazolo[ 3,4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlése után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, ötször 25 ml vízzel, háromszor 15 ml etanollal és kétszer 25 ml dietiléterrel mossuk, majd 80 ml dimetilformamidban 150°-on feloldva és az oldatot 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml dimetilformamiddal, majd négyszer 15 ml etanollal és háromszor 15 ml dimetiléterrel mosva és 45°-on. 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, fehér szilárd termékként 4,8 g (S)-3-[(5-karboximetil-4-metil-2-tiazolil)-imino]- 1,5,10,l0a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 250°. (a)[>° = ~293±3° (c = 0,5; metanol). Az (S)-3-[(5-metoxikarbonilmetil-4-metil-2-tiazolil)-imino]- 1,5,10.10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 5.5 g (2-amino-4-metil-5-tiazolil)-ecetsav-etilészter 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3-metiI- tio-1.5.10.1 0a- tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidot adunk. A reakciókeveréket 48 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd a kapott oldatot 60°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat keverékében feloldjuk, a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 120 ml forró etanolban oldva, majd az oldatot 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 30 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, fehér szilárd termékként 8,1 g (S)-3-[(5-metoxikarbonilmetil-4-metil-2-tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 66°. A (2-amino-4-metil-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert H. Yasuda módszere [J. Sei. Research Inst. Tokyo 51, 32 (1957)] szerint állíthatjuk elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű tiazolo[3.4-b]izokinolin-származékok — ebben a képletben A 8-izokinolil-, 3-metil-8-izokinolil-. 3-hidroximetil-5-izokinolil-, 3-karboximetil-5-izokinolil-. 5-kinolil-, tienopiridil-, benzimidazolil-. tienil- vagy tiazolil-csoportot, az alkilrészben 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú 4-(vagy 5-)-karboxialkil-2-tiazolil-, l,3,4-tiadiazol-2-il-, pirazolil-, pirimidinil-, piridazinilvagy pirazinilcsoportot jelent, és az említett monociklusos heterociklusos csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva -, (S)- vagy (R.S)-formáik vagy elegyeik, valamint ha A tienilcsoporttól eltérő jelentésű, savaddíciós sóik, és ha A adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 3-karboximetil-5-izokinolil- vagy 4-(vagy 5-)-karboxialkil-2- tiazolil-csoport. fémsóik vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű amint - ebben a képletben A a fenti jelentésű - egy III általános képletű sóval reagáltatunk - ebben a képletben R! klóratomot és Aj kloridiont jelent, vagy R[ 1-4 szénatomos alkiltio- vagy benziltio-csoportot és Aj jodid-, szulfát-, tetrafluoroborát- vagy fluoroszulfonát-iont jelent, és a kapott terméket kívánt esetben — ha A tienilcsoporttól eltérő — savaddíciós sójává, vagy — ha A karboxilcsoportot tartalmaz — fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sójává alakítjuk, vagy b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében A 3-hidroximetil-5-izokinolil-csoportot jelent, egy VI általános képletű észtert — ebben a képletben alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — redukálunk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A 3-karboximetil-5-izokinolil- vagy Mvagy 5-)-karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-2-tiazolil-csoportot jelent, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, egy VII általános képletű észtert - ebben a képletben alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A1 izokinolin-5,3-diil-csoport és alk! metiléncsoport. vagy A’ adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált tiazol-2,4- vagy -2,5-diil-csoport és alkt ezesetben egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos, alkiléncsoport — szabad savvá elbontunk, és a kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
