181232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
9 181232 10 13. példa A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18,2 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo [3.4-b]izokinolinium-jodidot és 14,4 g 5-amino-kinolint használva, világos bamássárga kristályok alakjában 15.0g (S)-3-(5-kinolil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazclo [3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 194°. (a)p = -195±2° (c = 2; kloroform). 14. példa 1,01 g lítiumklorid, 0,91 g nátriumbórhidrid és 100 ml dietilénglikol-dimetiléter 0°-on készült keverékét 30 percig 0°-on keverjük, és ezalatt 4,7 g (S)-3-[(3-metoxikarbonil-5-izokinolil)-iminoj-1,5,10,- 10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint adunk hozzá, majd a keverést egy óra hosszat 0°-on és további két óra hosszat 20°-on folytatjuk. A reakciókeverékhez 1 liter vizet adunk, és háromszor 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 40 Torr (5.3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 120 g kovasavgélt metilénkloridban tartalmazó. 3 cm átmérőjű oszlopra viszszük fel. 70:30 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel eluálunk, és 300ml-es frakciókat gyűjtünk. A 7—11. frakciókat egyesítjük, és 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml butilacetátból átkrístályosítva, a kristályokat szűréssel elválasztva, izopropiléterrel mosva és szárítva, fehér szilárd termékként 2 g (S)-3-[(3-hidroximetil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 210°. (a)p° = —172±3° (c = 0,5: kloroform). Az (S)-3-[(3-metoxikarbonil-5-ízokinolil)-imino]-1.5.10,10a- tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 13 g 5-amino-3-metoxikarbonil-izokinolin 400 ml piridinnel készült oldatához 22,4 g (S)-3-metiltio-l,- 5,10.10a- tetrahidro-tiazolo] 3,4-b ]izokinolinium-jod idot adunk. A szuszpenzió fokozatosan oldatba megy. Miután a reakciókeveréket 3 napon át 20° körüli hőmérsékleten kevertük, 60°-on, 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot háromszor 300 ml n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elválasztva, izopropiléterrel mosva és szárítva, halványsárga szilárd termékként 12,8 g (S)-3-[(3-metoxikarbonil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,- 10a-tetrahidro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 200°. Az 5-amino-3-metoxikarbonil-izokinolint a következő módszerrel állíthatjuk elő: 2 liter metanolhoz 25 g 5-amino-3-izokinolin-karbonsavat adunk, visszafolyatás közben forraljuk és 3 óra hosszat vízmentes hidrogénklorid-gázáramot vezetünk át rajta, majd a visszafolyatás közben való forralást további 3 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 60°-on bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml vízben oldjuk, és kétszer 100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot káliumkarbonáttal 9 pH-ra meglugosítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel mosva és szárítva, 20,3 g 5-amino-3- -metoxikarbonil-izokinolint kapunk. Az 5-amino-3-izokinolin-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 44 g 5-nitro-3-izokinolin-karbonsavat 3 liter metanolban feloldunk, és 15 g 3:97 súlyarányú palládium-szén katalizátort adunk hozzá, majd atmoszférikus nyomáson, 20° és 25° közötti hőmérsékleten hidrogénezzük. 5 óra hosszat tartó keverés után az abszorbeált hidrogén térfogata 13,9 liter. A reakciókeveréket kovaföldön megszűrjük, és a szüredéket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson, 60°-on bepároljuk. Ily módon 35 g 5-amino-3-izokinolin-karbonsavat kapunk. Az 5-nitro-izokinolin-karbonsavat a R. C. Elderfield és munkatársai módszere [J. Org. Chem.. 23, 435 (1958)] szerint állíthatjuk elő. 15. példa 3.8 g (S)-3-[(3-etoxikarbonilmetil-5-izokinolil)-irnino]-l ,5 .iO.IOa-tetrahidro- tiazolo[3.4-b]izokinolin 60 ml 3 n sósavval készült oldatát 6 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakciókeverék pH-ját lehűlése után 5 n nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, majd kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, a száraz maradékot 60 ml 2 : 1 térfogatarányú dimetilformamid-víz-elegyben feloldjuk, forraljuk, 0,3 g aktív szenet adunk hozzá, és forrón megszűrjük. A szüredéket 5°-on 20 óra hosszat hűtjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és izopropiléterrel mossuk. A kristályokat 70°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 1,7 g (S)-3-[(3-karboximetil-5-izokinolil)imino]-1,5.10,1 Oa-te trahidro-tiazolo] 3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 200° körül van (bomlik). (a):D° = -152±2° (c = 1; kloroform). Az (S)-3-[(3-etoxikarbonilmetil-5-izokinolil)-imino]- 1,5 10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 15.8 g 5-amino-izokinolin-3-ecetsav-etilészter 200 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 18,5 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo [3,4-b]izokinolinium-jodidot. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 liter metilénklorid és 1 liter 5 n nátriumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson 100ml-re bepároljuk. Ezt a maradék oldatot 600 g kovasavgélt tartalmazó, 5.5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Metilénkloriddal eluáljuk, és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk az eluálással. A 18-24. frakciókat egyesítve és bepárolva, majd a száraz maradékot 10:50 térfogatarányú acetonitril-dietiléter-elegyből átkristályosítva, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
