181232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
11 181232 12 sárga kristályok alakjában 9,1 g (S)-3-[(3-etoxikarbonilmetil-5-izokinolil)-imino]-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 112°. (a),)0 = -146±2° (c = 1 ; kloroform). Az 5-amino-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 20 g 5-nitro-izokinolin-3-cetsav-etilésztert 1 liter etilacetátban oldunk, és az oldathoz 3 :97 súlyszázalékos palládiumszén katalizátort adunk, majd 50°-on 2 óra hosszat atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket diatoma kovaföldön szűrjük át, és a szüredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, mire száraz maradékként 15,8 g 5-amino-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert kapunk. A barnássárga kristályok olvadáspontja 90°. Az 5-nitro-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 21,5 g izokinolin-3-ecetsav-etilészter 300 ml metilénkloriddal készült oldatát hozzácsepegtetjük 10°-on hűtött olyan 1700 ml metilénkloridos szuszpenzióba, amely nitronium-trifluormetin-szulfonátot tartalmaz; ezt in situ úgy állítjuk elő, hogy a metilénkloridhoz egymás után 70 ml trifluormetánszulfonsavat és 15,1 ml 1,52 fajsúlyú (23 n) salétromsavat adunk. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 10°-on tartjuk, majd 20° körüli hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakciókeveréket keverés közben nátriumkarbonáttal közömbösítjük. A szerves fázist dekantáljuk, háromszor 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott terméket 4,5 cm átmérőjű oszlopban levő 400 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, egymás után 2 liter metilénkloriddal. 2 liter 98 : 2 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel és 4 liter 96 :4 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és 800 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 7—9. frakciókat egyesítve és bepárolva, barna kristályok alakjában 20 g 5-nitro-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 90°. Az izokinolin-3-ecetsav-etilésztert P. Crooks módszere [J. Med. Chem.. 21. 585 (1978)] szerint állíthatjuk elő. 16. példa 7,9 g (S)-3-[(5-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlése után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, háromszor 50 ml vízzel, majd 50 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mossuk. A terméket 15 ml, 75°-os dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 80 ml etanolt adunk, és 0°-on hűtjük A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 50 ml etanollal. majd 20 ml dietiléterrel mossuk, és 50°-on 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 6.8 g (S)-3-[(5-karboximetil-2- tiazolil)-imino]-l ,5,10.10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidroklorid olvadáspontja 240°. (a)p° = -301±4° (c = 0,5; metanol). Az (S)-3-[(5-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-1,5,10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint a következő módon állítjuk elő: 5,1 g (2-amino-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (SV3- -metiltio-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. A reakciókeveréket 48 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 10 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot átkristályosítjuk úgy. hogy 100 ml forró etanolban oldjuk, majd 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 30 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 7,9 g (S)-3-[(5-etoxikarbonilmetil- 2-tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 132°. A (2-amino-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 14,5 g tiokarbamid és 39.8 g 3-bróm-3-formil-propionsav-etilészter keverékét 250 ml etanolban 20° körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezalatt a reagáló anyagok fokozatos oldódását figyelhetjük meg. Az oldatot 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 200 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson, 40°-on bepároljuk. A maradékot az átkristályosítás céljára 150 ml forró vízben 3 g aktív szén jelenlétében oldjuk, az oldatot forrón szűrjük, és a szüredéket 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, vízzel mosva és 20°-on. 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson foszforpentoxid jelenlétében szárítva, 7,2 g (2-amino-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja lOl! A 3-bróm-3-formil-propionsav-etilésztert M. Aeberli és H. Erlenmeyer módszere [Helv. Chim. Acta, 33. 503 (1950)] szerint állíthatjuk elő. 17. példa 10 g (S)-3-[(4-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-l ,5.10.10a-tetrahidro- tiazolo[3.4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 30 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Miután a reakciókeverék 20°-ra lehűlt, 11 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és 20 °-on 0.1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott szilárd terméket 200 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot hűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk: majd az újabb kristályosításhoz 60 ml 100°-os dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 120 ml etanolt adunk, és 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva. 20 ml etanollal. majd 20 ml dietiléterrel mosva és 40°-on, 0.1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítva, 5,6 g (S)-3-[(4-karb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
