181232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
5 181232 6 Orvosi célokra az új vegyületek farmakológiailag elfogadható, azaz a használt adagmennyiségben nem toxikus sóik alakjában alkalmazhatók. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók példáiként megemlítjük az ásványi savak sóit. például a hidrokloridokat. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, vagy a szerves savak sóit, például az acetátokat, propionátokat. szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, tartarátokat, teofillinacetátokat. szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metilén-bisz-d-oxinaftoátokat vagy az ilyen savak szubsztituációs származékaival alkotott sókat. A fémsók vagy a nitrogénbázisokkal alkotott addíciós sók közül például a nátrium-, kálium-, kalcium-. lizin- és etanolaminsókat említjük meg. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de oltalmi igényünket semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10 g bisz(2-amino-tiofén-hidroklorid)-tetraklórsztannát 500 ml vízzel készült oldatán kénhidrogén-áramot vezetünk át addig, amíg óndiszulfid többé már nem válik ki. Az oldhatatlan csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a visszamaradt kénhidrogént a szüredékből nitrogénárammal űzzük ki. Ezután az oldatot 13,7 g (S)-3-metiltio-l.5,10-10a- tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodid 300ml piridinnel készült szuszpenziójához csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 17 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük, majd 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson és 60°-on bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat és 250 ml metilénklorid elegyében feloldjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd 40°-on. 40 Torr (5,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml forró acetonitrilben oldjuk. majd az oldatot 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva. 10 ml jéghideg acetonitrillel mosva és 40°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva. 5.4 g (S)-3-(2-tienilimino)-1.5-10.10a-tetrahidro- tiazolo[3.4-b]izokinolint kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 112°. (a)^° = -273±4° (c = 0,5; kloroform). A bisz(2-amino-tiofén -hidroklorid)-tetraklórsztannátot W. Steinkopf módszerével [H. Hartough: The Cemistry of Heterocyclic Compunds: Thiophene and its derivatives. Interscience Publishers. (1952). 513 old.] állíthatjuk elő. 2. példa 10,0 g 2-amino-tiazol 500 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 18,2 g (S)-3-metiltio-l,5,- 10.lOa-tetrahidro- tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodidot. A kapott szuszpenzió lassanként oldatba megy. A reakciókeveréket 3 napig 20° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 300 ml víz és 300 ml metilénklorid elegyében feloldjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 250 ml propánok adunk, felforraljuk, és forrón szüljük. A szüredékből lehűlés hatására kivált kristályokat szűréssel elválasztva, háromszor 10 ml propanoüal mosva és 40°-on 1 Torr (0.13 kPa) nyomáson szárítva. 11,9 g terméket kapunk. Ezt 250 ml acetonitrilből átkristályosítva és a kristályokat 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson, 60°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 10.6g (S)-3-(2-tiazolíl-imino)-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 158°. (a)^° = —235±2° (c = 2; kloroform). 3. példa A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18,2 g (S)-3-metiltio-1.5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot és 15,7 g 2-amino-5-(terc-butil)-l,3,4-tiadiazolt használva, fehér kristályok alakjában 7,0 g (S)-3-[5-(terc-butil)-1.3,4-tiadiazol-2-il-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 137° (a)TM = -2Ó3±2° (c = 2; kloroform). A 2-amino-5-(terc-butil)-!,3.4-tiadiazolt F. Chubb módszere [Canad. J. Chem.. 37, 1121 (1959)] szerint állíthatjuk elő. 4. példa A ?.. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18,2 g (S)-3-metiltio-l,5.10.10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]- izokinolinium-jodidot és 8,3 g 3-amino-pirazolt használva, fehér kristályok alakjában 7,0 g (S)-3 ( 3-pirazolil-imino)- 1.5.10.10a-tetrahidro-tiazoloí3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 161°. (a)j.j =—256±3° (c= 1; kloroform). 5. példa A ?.. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18,2 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo(3.4-bjizokinolinium-jodidot és 3,0 g 2-amino-4-metil-pirimidint használva, fehér kristályok alakjában 3,0g (S)-3-[(4-metil-2-pirimidinil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 179°. (a)^0 = -266± 3° (c = 1: kloroform). 6. példa A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18.2 g (S)-3-metiltio-l,5,10.10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidot és 9,5 g 3-âmino-piridazint használva, világos barnássárga kristályok alakjában 9,3 g (S)-3-(3-piridazinil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidrc>-tiazolo[3,4-bj izokinolint kapunk. Olvadáspontja 140—142°. (a)p = —276±3° (c = 2; kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
