181232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
181232 4 .1 b) A találmány szerint azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A 3-hidroximetil-5-izokiriolilcsoportot jelent, egy olyan VI általános képletű észter redukálásával is előállíthatjuk. amelynek képletében alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A redukálást bármely olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely egy észternek alkohollá való redukálására használható. Többek között in situ előállított lítiumbórhidriddel 0°C és 20 °C közötti hőmérsékleten, szerves oldószerben, például metilénglikol-dimetiléterben vagy in situ előállított kalciumbórhidriddel 20 °C körüli hőmérsékleten, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban redukálhatunk. c) A találmány szerint azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében A 3- -karboximetil-5-izokinolilcsoportot vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 4-(vagy 5-)karboxialkil-2-tiazolilcsoportot jelent, egy VII általános képletű észterből — ebben a képletben alk a fenti jelentésű, és A' izokinolin-5,3-diil-csoportot és alk, -fhetiléncsoportot jelent, vagy A' adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált tiazol-2.4- vagy -2,5-diil-csoportot és alk, ezesetben 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent — bármely olyan ismert módszerrel is előállíthatjuk, amely módszer egy savnak észterből való előállítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül használható. Savas vagy alkálikus hidrolízist alkalmazhatunk; nevezetesen 100 °C körüli hőmérsékleten sósavat, előnyösen 2n—4n vizes sósavat használhatunk, vagy nátriumhidoxiddal vagy káliumhidroxiddal visszafolyatási hőmérsékleten, előnyösen In—5n koncentrációjú vizes vagy vizes-alkoholos nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálhatunk. A VI és VII általános képletű vegyületeket a megfelelő II és III általános képletű vegyületek reagál tatásával úgy állítjuk elő. amint az előbbiekben az I általános képletű vegyületeknél leírtuk. Ha a találmány szerinti új vegyületek képletében A tienilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy ezeket a vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket alkalmas oldószerben megfelelő savval reagáltatjuk; szerves oldószerként például alkoholokat. ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használtunk. Ha a találmány szerinti vegyületek képletében A 3-karboximetil-5-izokinolilcsoportot vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 4-(vagy 5-)karboxialkil-2-tiazolilcsoportot jelent, akkor ezeket az új vegyületeket fémsókká vagy nitrogénbázissal addíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben, fémbázissal (nevezetesen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal), ammóniával, vagy szerves nitrogénbázissal reagáltatva állítjuk elő. vagy egy szerves sav sójával cserebomlási reakciót hajtunk végre. A keletkezett só az oldatból kiválik, vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki. és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. A sót oldatából liofilizálással is ki lehet nyerni. Az 1 általános képletű új vegyületeket és/vagy sóikat (ha ilyenek vannak) adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható sóiknak figyelemreméltó farmakológiái tulajdonságaik vannak. Vírusellenes hatásuk különösen a rhinovirus csoportba tartozó vírusok ellen hasznosítható eredményesen. Az 1B típusú emberi rhinovírussal (R 1112 törzs) fertőzött MRC—5 emberi fibroblast (rostképző kötőszöveti sejt) sejttenyészetén a találmány szerinti vegyületek a citopatogén hatásnak és a vírus szaporodásának tökéletes gátlását 7-125 pg/ml koncentrációban (legnagyobb nem-citotoxikus koncentráció) és 0,016—30 pg/ml koncentrációban (legkisebb gátló koncentráció) idézik elő. A találmány szerinti vegyületek közül egyesek érzéstelenítő, lázcsillapító és gyulladásellenes szerekként is értékesek. A gyulladásellenes hatást patkányokkal végzett állatkísérletekben K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144. 185 (1963)] szerint vizsgálva, a hatás 50 és 200mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél mutatkozott. Az érzéstelenítő hatást patkányokkal E. Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95. 729 (1957)] szerint vizsgálva, a hatás 20 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél mutatkozott. A lázcsillapító hatást patkányokkal J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol.. 22, 674 (1972)] szerint vizsgálva, a hatás 20 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségeknél jelentkezett. Egyébként a találmány szerinti vegyületek heveny toxicitását DL5o-ként (50% halálozást okozó adagmennyiség) kifejezve, egerekkel végzett állatkísérletekben határoztuk meg. és 300 és 900 mg/kg közötti vagy 900 mg/kg-nél nagyobb perorális adagmennyiségnek találtuk. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 8-izokinolil-. 3-metil-8-izokinolil-, 3-hidroximetil-5-izokinolil-. 5-kinolil-. 3-tienopiridil-. 5-benzimidazolil-. 2-tienil-. 2- tiazolil-csoportot, az egyenes vagy elágazó alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó 4-(vagy 5-)-karboxialkil-2-tiazolilcsoportot. 1,3.4-tiadiazol-2-il-. 3- pirazolil-, 2-pirimidinil-. 3-piridazinil- vagy 2-pirazinilcsoportot jelent, és a fent említett egygyűrűs heterociklusok 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Ezek között a vegyületek között megkülönböztetetten hatásosak azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 8-izokinolil-. 3-metil-8- -izokinolil-, 3-hidroximetil-5-izokinolil-. 5-kinolil-. 2-tienil-, 2-tiazolil-csoportot, az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó 4-karboxialkil-2-tiazolilcsoportot, 3-pirazolil-csoportot, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 2-pirimidinil-csoportot, 3-piridazinil- vagy 2-pirazinilcsoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
