181211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulák előállítására
3 181211 4 elkerülték a polimer flokkulálódását eredményező viszonyokat. A koacerváció során a rendszerben diszpergált részecskékre leváló bevonat megszilárdítását zselatin alkalmazása esetén aldehidekkel, így például formaldehiddel vagy glutáraldehiddel történő térhálósítással, míg savszerű polimerek esetén a rendszer megsavanyításával érték el. A mikrokapszulák kinyerésénél rendszerint nehézséget okoz, hogy az előzőek szerint megszilárdított kapszulafal tapadósságát nem veszti el teljes mértékbeli, s emiatt a szűrés, illetve .szárítás során a mikrokapszulák egymással összetapadnak, s az agglomerálódó szemcsék utólagos szétválasztása során a bevonat rendszerint megsérül. Ennek elkerülése érdekében a mikrokapszulák kinyerését legtöbb esetben porlasztva szárítással, melyet például a 3 043 782 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, vagy fagyasztva szárítással, például a 3 069 370 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint végzik. Mikrokapszulák előállítására a Japan Kokai 77 11180 irodalmi hely szerint a bevonandó anyag és a cellulóz-acetát-ftalát lúgos oldatának emulzióját porlasztják, majd sósavval kezelik. Ezeknek a módszereknek hátránya, hogy bonyolult és nehezen hozzáférhető berendezéseket igényelnek, a nagymennyiségű folyadék elpárologtatása igen energiaigényes, továbbá hogy a mikrokapszulázás során a rendszerbe adagolt mikrokapszulázási segédanyagok a végtermékben is megjelennek. A fenti problémákat mind ez ideig egy előző találmányi bejelentésünk szerinti eljárás küszöböli ki legjobban, amely szerint a mikrokapszulázást hidroxipropil-metil-cellulóz-ftaláttal végezve jól szűrhető porszerű mikrokapszulák állíthatók elő. Ennek az eljárásnak hátránya azonban, hogy a polimer alkálifém-sójának koacervációját igen híg vizes savoldatok, vagy pufferoldatok lassú adagolásával lehet csak elérni, ezért a mikrokapszulázó berendezés térfogategységére eső term äcmennyiség viszonylag kicsi, illetve a berendezés méretnövelésével az adagolási idő rendkívül mértékben megnövekszik. Az eddigi ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése érdekében cellulóz-acetát-ftalát alkálifém-sóinak vizes kolloid oldatával végzett mikrokapszulázási kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a mikrokapszulázás szempontjából előnyös, ha a polimert elektrolit oldatok adagolásával először flokkuláltatjuk, majd a koacervációs tartományt a rendszer viszszahígításával érjük el, illetve, hogy a cellulóz-acetát-ftaláttal készült mikrokapszulák porszerű formában kinyerhetők, ha a visszasavanyított rendszert 50 °C-os, vagy annál magasabb hőmérsékletű hőkezelésnek vetjük alá. A cellulóz-acetát-ftalát a cellulóz ecetsavval és ftálsawal képzett parciális észtere. Acetiltartalma 17—24% között, ftaliltartalma 30-40% között van. A gyógyszr'ir'vrban széles körben alkalmazzák intesztinoszolvens bevonatok, illetve retard készítmények előállítására. Cellulóz-acetát-ftaláttal történő mikrokapszulázásnál a polimer alkálifém-sójának koacervációját mind ez ideig 60°C-on, 20 súly%-os Na2S04 oldat lassú adagolásával, majd a rendszer lehűtésével végezték, gondosan elkerülve a polimer esetleges flokkulá-I cióját. A rendszert ezután 0-5 °C közötti hőmérsékleten megsavanyították, iríajd a mikrokapszulákat szűréssel választották el. Az eljárást a 3 069 370 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a J. Pharm. Sei. 62, 1973. 1444-1448 publikáció ismerteti. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ez az eljárás csak szilárd szemcsék mikrokapszulázására alkalmas. Hidrofób folyadékok mikrokapszulázása esetén a kapott termék szűrés illetve szárítás során összetapad és folyadéktartalmát kiereszti. Ezzel szemben, ha a visszasavanyított rendszert 50 °C vagy annál magasabb hőmérsékletű hőkezelésnek vetettük alá, és a rendszert visszahűlés után szűrtük le, szárítás közben a termék szemcséi porszerűen szétváltak és folyadéktartalmukat megtartották. Mikroszkóp alatt jól megfigyelhető, hogy hőkezelés hatására a kezdetben áttetsző, kocsonyás kapszulafal, illetve a mikrokapszulák mellett a savanyítás során leváló üres flokkulátumok, valószínűleg a hőkezelés dehidratáló hatására, összehúzódnak és éles kontúrral jelennek meg. A cellulóz-acetát-ftalát fenti átalakulása a hőkezelés időtartamától és hőmérsékletétől függ. Szobahőmérsékleten történő állás során ez a folyamat több nap. alatt sem megy végbe, 50 °C-on fél órás hőkezelés elegendő, míg 80 °C feletti hőmérsékleten csupán 1-2 perces hőkezelés szükséges. A fentiekben leírt hőkezelés biztosítja a cellulóz-acetát-ftaláttal készített mikrokapszulák por formájában való kinyerését, a megfelelő minőségű bevonat azonban — amelyet az anyalúgban visszamaradó bevonandó anyag mennyiségével (a szűrlet „élességével”), a mikrokapszulázott termék gördülékenységével, illetve „olajos” tapintásával, vagy a termék stabilitásával lehet jellemezni — elsősorban a fázisszeparációs lépésnél alkalmazott paraméterek határozzák meg. A mikrokapszulázási technológiák kidolgozásánál éppen ezért mind ez ideig az optimális koacervációs tartomány minél pontosabb meghatározására törekedtek, gondosan ügyelve arra, hogy a mikrokapszulázás során a bevonó polimer flokkulálódását elkerüljék. A cellulóz-acetát-ftaláttal végzett mikrokapszulázási kísérleteink során ezzel szemben meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a jóminőségű mikrokapszulákat sokkal nagyobb biztonsággal tudjuk előállítani akkor, ha a mikrokapszulázás során a polimert először ráflokkuláltatjuk a bevonandó részecskékre, majd a rendszer visszahígításával alakítjuk ki a végső mikrokapszulákat. Ez az eljárásmód azzal az előnnyel is jár, hogy a fázisszeparációt létrehozó elektrolit oldatot nagyobb sebességgel lehet adagolni, a technológiai idő tehát üzemi méretekben sem nő meg, illetve, hogy a mikrokapszulázást szobahőmérsékleten is el lehet végezni, ami hőérzékeny készítmények (például vitaminok) feldolgozásánál előnyös. További vizsgálataink során megállapítottuk, hogy magasabb hőmérsékleten a cellulóz-acetát-ftalát-sók vizes oldataiban a polimer hidrolízise meggyorsul, és ez okozhatja a 60°C-on végzett mikrokapszulázásoknál a termék minőségének ingadozását. Ismeretes, hogy vizes oldatokban, 100°C-on, lúg feleslegében a cellulóz-acetát-ftalát 2 óra alatt telje-5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
