181204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]- teofilin-nikotinát gyártására
3 181204 4 [J. Chem. Soc. 1376 (1935).] Ez arra utal, hogy a teofillin-nátrium vízzel könnyen szenved teofillin és nátriumhidroxid képződésével járó részleges hidrolízist. Az 1 102 750 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás 1. és 2. példája szerint eljárva a teofillin és a II képletű klór-amino-alkohol származék reakcióját vizes nátriumhidroxid oldat jelenlétében hajtják végre. Ezáltal bekövetkezhet a képződött teofillin-nátrium részleges hidrolízise és ezzel hidroxid-, illetve alkoxid-ionok keletkezése. Bár a nagy térkitöltésű teofillinát-anion elsősorban a könnyebben hozzáférhető IV képletű epoxidot támadja, megállapítottuk, hogy a jelenlévő „segédreagens” — vagyis a hidroxil-, illetve alkoxi-ionok — katalitikus hatása folytán lehetőség nyílik az V képletű aziridin gyűrűjével való reakcióra. Ez ismét arra a következtetésre vezetett minket, hogy a nemkívánatos VI és VII képletű melléktermékek képzésére is lehetőség van. Ismeretes továbbá az is, hogy hidroxid- illetve alkoxid-ionnal az epoxid gyűrű reagálhat glikol és glikoléterek képződése közben. (2 880 849 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.) Megállapítottuk, hogy az előzőekben részletesen ismertetett különböző típusú szennyezések fellépése a korábbi eljárások megvalósításakor a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával igen jól kimutatható és ellenőrizhető. Találmányunk további alapfelismerése az, hogy az 1 102 750 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerint eljárva e nemkívánatos melléktermékek képződéséért illetve az egyes bomlási folyamatok végbemeneteléért a nagy nukleofil aktivitású és emellett kis térkitöltésű hidroxid-anion jelenléte felelős elsősorban. Azt találtuk, hogy az I képletű purinszármazék melléktermékmentesen, nagy tisztaságban, kitűnő nyeredékkel nagyipari körülmények között gyártható a II képletű hidroxi-amin származék és teofillin-nátrium közvetlen reakciójában ha a hidroxid-anion zavaró hatását következetesen kizárjuk, és így a nemkívánatos mellékreakciókat visszaszorítjuk. Találmányunk tárgya eljárás I képletű purinszármazék előállítására II képletű hidroxíl-amin-származék és teofillin reagáltatásával, úgy, hogy a reakció során kiküszöböljük a hidroxid-ionok jelenlétét, oly módon, hogy teofillint reagáltatunk nátrium-hidroxiddal alkohol, előnyösen izopropanol jelenlétében 40—45 °C hőmérsékleten, majd a kapott III képletű teofillin-nátrium sót izoláljuk és II képletű hidroxilamin-származék 1—4 szénatomszámú alkanolos előnyösen izopropanolos oldatába adagoljuk. Eljárásunkat előnyösen úgy foganatosítjuk, hogy V klór-hidroxi-amin származékot vízmentes közegben — igen előnyösen izopropanolban - reagáltatjuk az előzetesen előállított tiszta teofillin-alkáli-sóval. így a célvegyület képződése gyakorlatilag alkáli hidroxid-mentes közegben megy végbe. Előnyös, ha a hidroxil-amin-származék frissen készített oldatához adjuk a teofillin-nátrium-sót szobahőmérsékleten, majd az így kapott szuszpenziót melegítjük fel az oldószer forrási hőmérsékletére. A reakcióelegy pH-értéke előnyösen pH 7—8 közötti. A teofillin-nátrium-sót gyakorlatilag elméleti kitermeléssel lehet elkészíteni, teofillin, izopropilalkohol és vizes nátriumhidroxid elegyének 40- -45 °C-on történő erőteljes keverésével, majd hűtéssel, a só leszívatásával és alapos mosással. Találmányunk szerint eljárva a teofillin-nátrium izolálása kevésbé jó minőségű teofillin felhasználását is lehetővé teszi, ami gazdasági szempontból különösen előnyös. Az eljárásunk szerint készített purinszármazék igen tiszta, a reakció során keletkező nátrium-kloridtól való szűrés és nikotinsavas sóképzés után közvetlenül felhasználható gyógyászati célra. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 83,7 g (0,5 mól) l-klór-3-(2-metil-2-hidroxi-etil)-aminopropanol-(2) 500 ml vízmentes izopropanolos oldatához szobahőmérsékleten 97,9 g (0,484 mól) teofillin-nátriumot adunk, majd a reakcióelegyet felforraljuk és 1 órán át forrásban tartjuk. 0 °C-ra hűtjük és a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, izopropanollal mossuk, majd a 7-[2-hidroxi-3-(metil-2- -hidroxietilamino)-propil]-teofillin bázist tartalmazó tiszta szűrlethez 61,5 g (0,5 mól) nikotinsavat adunk. A reakcióelegyet fél órán át forraljuk, lehűtés után szűrjük, a szüredéket háromszor 25 ml izopropanollal mossuk és megszárítjuk. 190 g (90,4%) 179-181 °C-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]-teofillin-nikotinátot nyerünk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint „idegen” teofillin származékot nem tartalmaz, I. R. színképe az autentikus purinszármazékkal megegyezik, tartalmi meghatározás (perklórsavas titrálás) alapján 99,6%-os tisztaságú és gyógyászati célra felhasználható. 2. példa 171 g (0,95 mól) teofillint 40—45 °C-on 750 ml izopropanolban szuszpendálunk és erőteljes keverés közben 40 g (1 mól) nátriumhidroxid 100 ml vízben lévő oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet a fenti hőfokon, majd 0—5 C-ra hűtve a csapadékot kiszűrjük, izopropanollal alaposan kimossuk és 40-45 °C-on megszárítjuk. 183,5 g (95,5%) teofillin-nátrium sót kapunk, amely felesleges lúgot nem tartalmaz, tartalmi meghatározás alapján (perklórsavas titrálás 99,5%-os tisztaságú. 3. példa 500 ml izopropanolban 46,25 g (0,5 mól) epiklórhidrint oldunk és vízhűtés mellett 18—23 °C-on 38 g (0,5 mól) béta-metilamino-etanolt csepegtetünk hozzá 25-30 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük 20—25 °C-on, majd az oldatba 97,9 g (0,484 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
