181204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]- teofilin-nikotinát gyártására
5 181204 teofillin-nátriumot adagolunk. A reakcióelegyet felforraljuk és 1 órán át forrásban tartjuk, 0-5 °C-ra hűtjük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, izopropanollal mossuk. Az ily módon előállított purin-származék izopropanolos oldatába keverés közben 61,5 g (0,5 mól) nikotinsavat adva az elegyet fél órán át forraljuk, 0,5 °C-ra hütjük, 8-10 órás állás után a kivált kristályokat szűrjük és háromszor 25 ml izopropanollal mossuk, majd 40-45 °C-on szárítjuk. így 190 g (90,4%) 179-181 °C-on olvadó 7-[2- -hidroxi-3-(metil-2-hidroxietilamino-propil]-teofillin nikotinátot nyerünk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint „idegen” teofillin származékot nem tartalmaz, I. R. színképe az autentikus purinszármazék színképével megegyezik, tartalmi meghatározás alapján (perklórsavas titrálás) 99,6%-os tisztaságú és gyógyászati célra felhasználható. Kívánt esetben a terméket vizes izopropanolból néhány százalékos veszteséggel átkristályosíthatjuk. 4. példa 90 kg (0,5 kmól) teofillint 40—45 °C-on 300 kg izopropanolban erőteljes kevertetés közben szuszpendálunk, majd a keverést továbbfolytatva 20 kg (0,5 kmól) nátrium-hidroxid 50 kg vízben lévő oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten, majd 0-5 °C-ra hűtve centrifugáljuk és izopropanollal alaposan mossuk. Az izopropanol nedves termék,, 162-kg teofillin-nátriumot. 5. példa 400 kg izopropanolban 46,25 kg (0,5 mól) epiklórhidrint oldunk és vízhűtés közben 18-23 °C-on tartva a reakcióelegy hőmérsékletét 38 kg (0,5 kmól) béta-metil-amino-etanolt csurgatunk hozzá 25—30 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük 20-25 °C-on, majd az oldatba 162 kg izopropanol nedves — a 4. sz. példa szerint előállított - teofillin-nátriumot adagolunk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét az oldószer forráspontjára emeljük és 4 órán keresztül forrásban tartjuk. 0-5 °C-ra hűtve a kivált nátrium-kloridot szűrjük, izopropanollal mossuk. Az ily módon előállított purinszármazék izopropanol oldatába keverés közben 61,5 kg (0,5 kmól) nikotinsavat adva az elegyet fél órán át forraljuk, majd 0—5 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat centrifugáljuk, háromszor 20 kg izopropanollal mossuk, majd 40-45 °C-on megszá- 5 rítjuk. A termék 185 kg (teofillinre 85,16%) 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]-teofillin-nikotinát, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva egységes anyag. 10 Op.: 179-181 °C. I. R. színképe az autentikus purinszármazékkal megegyezik, tartalmi meghatározás alapján (perklórsavas titrálás) 99,6%-os tisztaságú és gyógyászati célra felhasználható. 15 7 [2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propilj-teofillin-nikotinát tartalmi meghatározása 20 0,07—0,10 g 0,1 mg pontossággal mért vizsgálandó anyagot 100 ml-es Erlenmeyer-lombikban 20 ml ecetsav—ecetsavanhidrid 3 : 1 arányú elegyében feloldunk, melyet előzőleg 0,1%-os kristályibolya indikátor mellett sárga színre lesemlegesítet-25 tünk. A titrálást 0,1 n jégecetes perklórsawal végezzük sárga színig. 1 ml 0,1 n jégecetes perklórsav mérőoldat 14,482 mg purin származékkal egyenértékű. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I képletű purinszármazék nikotinátjának előállítására II képletű hidroxilamin-származék 35 és teofillin reagáltatásával és a kapott bázisnak nikotinsavval való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy teofillint nátrium-hidroxiddal 1—4 szénatomos alkano!, előnyösen vízmentes izopropanol jelenlétében 40-45 °C hőmérsékleten reagáltatunk, majd a ka-40 pott III képletű teofillin-nátrium-sót izoláljuk és II képletű hidroxil-amin-származék 1-4 szénatomos alkanoíos, előnyösen izopropanolos oldatába adagoljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy 1 mól II képletű hidroxil-amin-származékra vonatkoztatva 0,9—1 mól teofillin-nátriumot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a teofillin-nátrium-sót 50 úgy adagoljuk a II képletű hidroxilamin-származékhoz, hogy a reakcióelegy pH-értéke 7-8 között legyen. \ 2 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4285 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
