181204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]- teofilin-nikotinát gyártására
181204 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1980. X. 23. Közzététel napja: 1982. IX. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. XII. 31. (2569/80) Nemzetközi osztályozás: NSZ03: C 07 D 473/08 Szabadalmi Ta'r. ' v ’ Tulajdona Feltalálók: Szabadalmas: Kőszegi Sándor vegyészmérnök 25%, Jelinek István vegyészmérnök 20%, Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Turcsán István vegyészmérnök 18%, dr. Korbonits Dezső vegyészmérnök 15%, Termékek Gyára Rt., Budapest dr. Gönczi Csaba vegyészmérnök 15%, dr. Somfai Éva vegyészmérnek 7%, Budapest Eljárás 7-{ 2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]-teofillin-nikotinát gyártására 1 2 Ismeretes, hogy az I képletű 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietilamino)-propil]-teofillin nikotinátja igen előnyös gyógyászati hatásokkal rendelkezik. Előállítására több eljárás ismeretes. így előállítható 7-(2- -hidroxi-3-klórpropil)-teofillinből metil-amino-etanol- 5 lal vizes nátrium-hidroxid jelenlétében izopropil-alkoholos forralással, majd nikotinsavas sóképzéssel (1 089 763. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás). Ez az eljárás könnyen eredményezett színes, szennyezett terméket, mely csak alapos 10 tisztítással volt megjavítható. Ezért metil-amino-etanol és epiklórhidrin II képletű reakciótermékét, az 1 -klór-3-(2-metil-2-hidroxi-etil)-amino-propanol-2 vegyületet reagáltatták egy teofíllinből és nátrium-hidroxidból vizes alkoholban képzett szuszpenzióval. 15 Ekkor melléktermékkel szennyezve képződött az I képletű célvegyület (1 102 750 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás). A melléktermékek képződését az utóbbi szabadalmi leírásban részletesen tárgyalták a 3. oszlopban 20 és a melléktermékek konkrét jelenlétére utaltak az 1. példában is (4. oszlop, 34. sor). A legmeglepőbbnek éppen azt tartották, hogy a nikotinsavas sót kristályos formában el lehetett különíteni a számos mellékterméktől. Alifás aminok és epiklórhidrin reakciótermékének a fenti eljáráshoz hasonló körülmények között észlelt és melléktermékekhez is vezető többirányú átalakulását tudományos szinten is megvizsgálták [Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971)]. Az utóbbi eredményeket figyelembe véve feltételezhető, hogy a metil-amino-etanol és epiklórhidrin reakciójából adott reakciókörülmények között előbb a II, majd a IV képletű epoxid képződött, mely utóbbi egyensúlyi reakcióban állt az V képletű aziridinnel. A publikáció szerint ez utóbbi vegyület-típus is képes arra, hogy nukleofil partnerekkel reakcióba lépjen. így feltételezhetjük, hogy az ismert eljárások alkalmazásakor az I képletű vegyülettel izomer VI és VII képletű melléktermékek is képződhettek. Találmányunk egyik alapja - a teofíllin származékokkal végzett és a fentiekkel rokon átalakulások tanulmányozása kapcsán — azon felismerésünk, hogy a 2,4-dioxo-1,3-dimetil-7-klór-metil-1,2,3,4,6,7- -hexahidro-oxazolo[2,3-f]-purin a viszonylag nagy térkitöltésű ftálimid-káliummal nem lép reakcióba. Abban az esetben viszont, ha segédreagensként katalitikus mennyiségben kis térkitöltésű, de nagy nukleofil erejű vegyületeket (pl. alkáli-metoxid, alkáli-cianid, alkáli-acid) is alkalmazunk, a ftálimid-kálium is képes másodlagosan reakcióba lépni [Tetrahedron Letters 2049 (1978)]. A IV képletű epoxid-származék és az V képletű 25 aziridin konkurráló reakciókészségében szerepet játszanak az aziridin nitrogén atomjának helyettesítői, melyek sztérikus gátlást fejtenek ki a nagy térkitöltésű teofillin-nátriummal szemben. Ismeretes ugyanakkor, hogy a teofíllin igen 30 gyenge sav: pk értékét 2,5 • 10"9-nek írták le. 181204 /
