181203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
3 181203 4-bor-hidridek, alkálifém-ciano-bor-hidridek vagy dialkil-amino-boránok segítségével végezhető el. Előnyös a nátrium-ciano-bor-hidrid vizes oldatának vagy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így metanollal készített oldatának alkalmazása, szoba- vagy adott esetben magasabb hőmérsékleten. A legelőnyösebb azonban a katalikus redukció Pt, Pd vagy Ranney-nikkel katalizátor jelenlétében. Ekkor általában vizes oldatban, szobahőmérsékleten dolgozunk. A reduktív alkilezéshez hidrogéndonor-redukálószerként alkálifém-ciano-bor-hidrideket, dialkil-amino-boránokat és alkálifém-bor-hidrideket használhatunk. Ebben az eljárásváltozatban előnyös a nátrium-ciano-bor-hidrid használata. A reakciót általában —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de előnyös lehet a forráspontra emelt hőmérséklet is. Az eljárást általában inert oldószerben hajtjuk végre. Noha vízmentes aprotikus oldószert is használhatunk (például tetrahidrofuránt morfolinoborán redukálószerhez), általában mégis protikus oldószert használunk. Mint iiyen, legalkalmasabb egy alacsony szénatomszámú alkohol. Lehet azonban víz is vagy vizes, alacsony szénatomszámú alkohol (például vizes metanol vagy etanol), vagy más vizes oldószer keverék, így vizes tetrahidrofurán vagy vizes etilén-glikol-dimetil-éter. Az eljárást általában 1-11 közötti pH-n, előnyösen 4—7 közötti pH-n hajtjuk végre. Az eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti. Itt R1 előnyös jelentése 3-fenil-prop-2-enil-, hex-2,4-dienilvagy but-2-enilcsoport, Hal jelentése bróm-, jódvagy klóratom, O-mezil- vagy O-tozilcsoport, bázisként kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, oldószerként vizes dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Az (1/1) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módját a C reakcióvázlat szemlélteti. A felhasznált (IV) általános képletű aldehid előállítható a megfelelő alkohol oxidációjával diciklo-hexil-karbo-diimiddel dimetil-szulfoxid és foszforsav jelenlétében. A megfelelő alkohol előállítása a 3. példában van leírva. A (IV) általános képletű vegyületek előállítási módjait a D, és az E reakcióvázlatok szemléltetik. A (IV) általános képletű vegyület, a megfelelő alkohol és az 1,5,6,7,8,8a-hexahidio-oxazolo[3,4-a]piridin-3-on az (I) általános képletű vegyületek előállításának fontos köztitermékei. Ezek a vegyületek is újak. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, hexil-, allil-, 2-propen-l-il-, 2,4-hexadien-l-il-csoport; R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom, illetve Rj jelentése hidrogénatom; R2 jelentése metilcsoport; és R3 jelentése szulfo- vagy hidroxi-csoport. A találmány szerinti készítmények a következő emberi és állati megbetegedések gyógykezelésére használhatók: prediabetes, gastritis, obstipation, caries, a gastro-intestinális rendszer fertőzése, meteorismus, flatulentia, hypertensio és különösképpen az atherosclerozis, adipositas, hyperlipoproteinemia. A hatáskör kiszélesítése érdekében ajánlható a-glükozidhidrolázok inhibitorait, melyek egymás hatását kölcsönösen kiegészítik, kombinálni, legyen ez a találmány szerinti inhibitorok egymás közti, vagy egyéb már ismert anyagokkal történő kombinációja. Néhány esetben előnyös a találmány szerinti inhibitorok kombinációja ismert orális antidiabetikákkal (0-citotrop szulfonil-származékok és/vagy vércukorhatású biguanidinok), valamint vérlipid csökkentő hatóanyagokkal, így például klofibráttal, nikotinsavval, koleszteraminnal vagy másokkal. A hatóanyagot felhasználhatjuk hígítás nélkül, például por alakban vagy zselatinburokban, vagy gyógyászati készítmények formájában, hordozóanyagokkal kombinálva. A gyógyászati készítmények hatóanyag tartalma széles tartományban, 0,1-99,5 súly % között változhat. A gyógyászatilag alkalmas nem toxikus inert hordozóanyag lehet egy vagy több szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és/vagy nem toxikus, inert és gyógyászatilag alkalmas kikészítési segédanyag. Ezek a gyógyászati készítmények előnyösen adagolási egységet, azaz fizikailag diszkrét, az inhibitor meghatározott mennyiségét tartalmazó egységet jelentenek, melyek a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges dózis törtrészét vagy sokszorosát tartalmazzák. Az adagolási egységek tartalmazhatnak 1, 2, 3, 4 vagy több dózisegységet, vagy ennek 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét. Egy dózisegység előnyösen egy vagy több adagolási egység előre meghatározott adagolási terv szerinti felhasználása esetén a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A felhasználás során a napi adagot illetve annak felét, harmadát vagy negyedét általában a napi fő- és mellékétkezésekhez adagoljuk. Egyéb gyógyhatású anyagokat is felhasználhatunk. Noha az adagolást és az adagolási tervet minden esetben gondosan mérlegelni kell, alapos szakmai megfontolás és a beteg korának, súlyának és állapotának, a betegség fajtájának és súlyosságának figyelembevétele esetén az adagolás általában 0,05—10 mg/kg testsúly közötti napi adagokban történik. Egyes esetekben kielégítő terápiás hatást érünk el csekélyebb dózissal, míg más esetekben nagyobb dózis szükséges. A 947 számú európai közrebocsátási irat tartalmaz útmutatást a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek formulázásáról és felhasználásáról. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát az alábbi táblázat adataival szemléltetjük. Táblázat Szacharáz-inhibitor-egység (SIE/g); az EP-A-0 000 947 számú európai közrebocsátási irat szerint határozzuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
