181203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-hidroxi-alkil-3,4,5-trihidroxi-piperidineket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
5 181203 6 (I) általános képletű vegyület Rí r2 r3 SIE/g a) H ch3 H 3 784 000 b) H ch3 OH 1 173 000 c) H ch3 so3h 1 072 000 d) (4. példa) H Etil H 1 624 000 e) (5. példa) H Butil H 707 000 Előállítási példák 1. példa a) 5-Acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l ,2,0-izo-propilidén-6-O-trifenil-metil-a-D-glukofuranóz 551 g 5-amino-5-dezoxi-3-0-benzil-l,2-0-izo-propilidén-6-O-trifenil- metil-a-D-glukofuranózt [előállítás: Inouye, T. Tsurnoka, T. Ito és T. Niida, Tetrahedron 24, 2125—2144 (1968)] 400 ml diklór-metánt, 400 ml piridint és 200 ml ecetsav-anhidridet 0—20 °C közötti hőmérsékleten elegyítünk és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután a metilén-kloridot vákuumban leszívatjuk, a maradékot 300 g jéggel elegyítjük és 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor 300-300 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot kétszer vízzel és kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban 40 °C-os fürdőhőmérséklet mellett bepároljuk. Kitermelés: 600 g. b) 5-Acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l ,2,0-izo-propilidén-a-D-glukofuranóz 600 g nyers 5-acetamido-5-dezoxi-3-0-benzil-l ,2- - O -i z o - propili dén-6- O-trifenil-metil-a-D-glukofuranózt 1,5 ml jégecetben oldunk és 600 ml vízzel elegyítünk, és 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük (kloroform/etilacetát 3 :1 és kloroform/metánol 10 :1). A csapadékot leszűrjük jégecet és víz 1:1 arányú elegyével mossuk és eldobjuk. Az egyesített szűrleteket 50 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 liter etilacetátban felvesszük, a fel nem oldott részeket kiszűrjük, az etilacetátos fázist vízzel és nátrium-hidrogén - karbonát-oldattal semlegesre mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A keletkezett olajat vizes metanolban kristályosítjuk, kitermelés: 101 g, olvadáspont: 84—88 °C. Az anyalúgot bepároljuk, kevés éterben felveszszük és egy Kieselgel-oszlopra öntjük. Egymás után 6 liter éterrel, 5 liter etilacetáttal és 2,5 liter metanollal eluáljuk. Az éteres eluátumot elöntjük, és az etilacetátos és metanolos eluátumokat bepároljuk, a maradékot vizes metanolban kristályosítjuk. Együttesen 214 g (az elméleti 61%-a) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 84—88 °C. c) 5-Acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l ,2-O-izopropilidén-a-D-glukofuranóz 51 g 5-acetamido-6-0-acetil-3-0-benzil-5-dezoxi-1,2-0- izo-propilidén-a-D-glukofuranózt [H. Saeki és munkatársa, Chem. Pharm. Bull, 26, 2477 (1968)], 160 ml metanolt és 0,2 g nátrium-metilátot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet szárazjéggel (C02) semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, kétszer vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éter-petroléter elegyében kristályosítjuk. Ily módon 43 g (az elméleti 94%-a) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 88 °C. d) 5-Acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l,2-0-izo-propil idén-a-D-glukohexo dialdo-1,4-furanóz 21 g 5-acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l,2,-0-izo-propilidén-a-D-glukofuranózt, 54 ml dimetil-szulfoxidot, 15 ml benzolt, 3 g foszforsavat és 37,5 g diciklo-hexil-karbodiimidet jéghűtés mellett elegyítünk, és 3 órán keresztül 20—25 °C hőmérsékleten. kevertetjük. Ezután lassan 12 g oxálsawal elegyítjük, 30 percig kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, etilacetáttal mossuk, a szűrletet 50 ml telített nátrium-hiirogén-karbonát oldattal mossuk és a vizes fázist háromszor 50—50 ml etilacetáttal mossuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat nátrium-szulfáton szárítjuk, kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton kétszer szárítjuk és vákuumban 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. A keletkező nyersterméket (19 g) rögtön felhasználjuk. e) 5-Acetamido-3-0-benzil-5,7-di-dezoxi-l,2-O-izopropilidén-D( L)-glicero-a-D -glukohepto-1,4- furanóz 16,7 g magnéziumforgácshoz 50 ml vízmentes éterben 300 ml vízmentes éterben oldott 39 ml metil-jodidot csepegtetünk úgy, hogy az éter lassan forrjon, majd 30 percen keresztül visszafolyatással főzzük. Ehhez az oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten 19 g nyers acetamido-3-0-benzil-5-dezoxi-l,2-O-izo-propiiidén-a-D-gluko-hexodialdo-l,4-furanóz 200ml vízmentes éteres oldatát csepegtetjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután jéghűtés mellett óvatosan 500 ml 20%-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, az éteres fázist elválasztjuk és háromszor 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfátor szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot izo-propanolban átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,5 g, olvadáspont: 179—181 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
