181173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nalbufint és szalicilsav-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
9 181173 10 egy, a teljes adathalmazt felhasználó, matematikailag egzakt modellel írható le, amely azt mutatja, hogy egy görbe regressziós vonal jelentősen jobban illeszkedik a rögzített dózisarányok ED50 értékeihez, mint a lineáris ED50 addíciós vonal. 5 Míg a lineáris regressziós analízis váratlanul erős érzéstelenítő hatást mutat, valamint azt sugallja, hogy a nalbufin • HC1 és az aszpirin összes lehetséges kombinációja esetén elméletileg váratlanul erős érzéstelenítő hatás következik be, a nalbufin • HC1 10 és aszpirin ténylegesen vizsgált szélső arányaira a statisztikai szignifikancia akár a „legkevésbé szignifikáns differenciák” (Least Significant Differences), akár a „studentpróbával kiegészített Q módszer” (Studentized Q. method) elnevezésű vizsgálattal [G. 15 W. Snedecor és W. G. Cochran, „Statistical Methods”, sixth edition, Iowa State University Press, Ames, Iowa (1967)] igazolható. A „várható ED50 értékek” leolvashatók a grafikonról, vagy egy másik megoldás szerint a következő egyenletből 20 számíthatók: Nalbufin : DÓZIS [mg/kg] HATÁS Y= ■ 1 +■ 1—R ZR . aszpirin kombináció Nalbufin Aszpirin Várható Megfigyelt 5,18 63 8,3% 29,2% 1 :12,2 10,4 126 54,2% 83,3% 20,7 252 100 % 95,8% 41,4 504 100 % 100 % 25 Az egyenletben Y a keverék nalbufin • HC1 komponensének várható ED50 értéke, Y0 a nalbufin • HC1 30 (önmagában) ED50 értéke, Z az aszpirin és a nalbufin • HC1 közötti potenciaarány, R pedig a nalbufin • HC1 aránya a T=X+Y teljes gyógyszerkészítményben. Az aszpirin-komponens várható ED50 értéke a következő egyenlettel hasonlóképp 35 számítható: Ebben az esetben az 1 :12,2 gyógyszerarány az egyetlen, amelyben a kombinációs dózisok pontosan megegyeznek az egyedi komponensek vizsgálatában talált dózisokkal. A két alacsonyabb dózis esetében a megfigyelt százalékos hatásjel tisztán nagyobb a várható értékeknél. A két magasabb dózis esetében az egyes komponensdózisok hatásainak összegzésével kapott várható érték meghaladná a 100%-ot, de minthogy a megfigyelt hatásjel ténylegesen nem haladhatja meg a 100%-ot, az erősebb hatás így nem mérhető, jóllehet az erősebb hatás ebben az esetben is bekövetkezett. Ennek a módszernek az alkalmazásár ál azok a hatásjelek, amelyek 5%-nál kisebb mértékben térnek el egymástól, nem tekinthetők egymástól szignifikánsan eltérőeknek; így a megfigyelési adatokat tartalmazó oszlopban előforduló 95,8% nem tekinthető szignifikánsan kisebbnek 100%-nál. Hasonló módon, a 2. táblázat adatainak felhasználásával: DÓZIS [mg/kg] HATÁS így a 2. táblázat adatainak és a 2. ábrának a felhasználásával: a teljes dózis: Nalbufin : : aszpirin kombináció Várható ED50 érték (95%-os konfidencia határok) Megfigyelt ED50 érték (95%-os konfidencia határok) Szignifikancia 1 :61,7 163 mg/kg 129 mg/kg P < 0,05 (143-186) (111-150) 1 :1,76 81,7 mg/kg 54,4 mg/kg P < 0,05 (70,7-94,5) (49,1-67,0) A váratlanul erős érzéstelenítő hatás úgy is bizonyítható, ha bemutatjuk, hogy a gyógyszerkeverék által előidézett nettó érzéstelenítő hatás sokkal nagyobb a komponensek egyenkénti hatásainak összegéből várható hatásnál. így az 1. táblázat adatait felhasználva: 40 45 Nalbufin : : aszpirin Nalbufin Aszpirin Várható Megfigyelt 5,45 48 20,4% 16,7% 1 8,81 10,9 96 29,7% 50,0% 21,8 192 90,8% 98,1% 43,6 384 100 % 98,1% Ebben az esetben az 1 :8,81 gyógyszerarány az egyetlen, amelyben a kombinációs dózisok pontosan megegyeznek az egyes komponensek vizsgálatában 50 talált dózisokkal. A vizsgált két középső dózis esetében a megfigyelt hatásjelek világosan nagyobbak a vártnál. A legmagasabb vizsgált dózis esetében a megfigyelt hatásjelnél szintén érvényes az a korlátozó körülmény, hogy az nem haladhatja meg a 55 1 00%-ot, jóllehet az érzéstelenítő hatás javulása valószínűleg itt is bekövetkezik (a módszer alkalmazásánál a 98,1%-os érték nem tekinthető szignifikánsan eltérőnek 100%-tól). A vizsgált legalacsonyabb dózisnál nem volt megfigyelhető szinergizmus, azon- 60 bari éppen az imént említett okok miatt a 16,7%-os érték szintén nem tekinthető szignifikánsan eltérőnek a 20,4%-tól. Ez a hagyományos módszer alkalmazható lenne az összes többi vizsgált dózisarány váratlanul erős 65 érzéstelenítő hatásának kimutatására, de minthogy a 5
