181160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazino [4,5-b] kinoxalin-5,10-dioxid származékok előállítására
5 181160 6 Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos iners, szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatók. Hordozóanyagként például talkumot, magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, keményítőt vizet, polialkilénglikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Az (I) általános képletű vegyületek erős kemoterápiás, elsősorban mikrobaellenes hatással rendelkeznek. Hatásuk kiteljed például gram-pozitív és gram-negatív baktériumokra, különösen a következő baktérium-családokra, baktérium-féleségekre és baktérium-fajtákra: Enterobacteriaceae, például Escherichia, különösen E. coli; Pseudomonadaceae. például Pseudomonas aeruginosa, Micrococcaceae, például Staphylococcus aureus. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a fenti baktérium-törzsekkel szemben 0,5-128 7/ml minimális gátlási koncentrációt mutatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákkal ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: 1. példa 2- metoxikarbonil-l,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-lH-piridazino-[4,5-b]kinoxalin-5,10-dioxid előállítása a) 32,7 g (0,1 mól) 3-brómmetil-kinoxalin-2-karbonsav-etilészter- 1,4-dioxidot és 9 g (0,1 mól) karfa azinsav-metilésztert 200 ml metanolban 10,1 g (0,1 mól) trietilamin jelenlétében szobahőmérsékleten reagáltatunk. Az enyhén exoterm reakció lejátszódása után a kiváló kristályokat szüljük. 14.5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 50%. Op.: 254-256 °C. b) az la) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3- brómmetil-2-(p-metil-fenil-szulfonil-oxi-karbonil)-kinoxalin-1,4-dioxidot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 73%-os kitermeléssel kapjuk. Op.. 253-254 °C. 2. példa 2-(3'.4’,5’-trimetoxi-benzoil)-l,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-1 H-piridazino[4,5-b]kinoxalin-5,10-dioxid előállítása 16,4 g (0,05 mól) 3-brómmetil-kinoxalin-2-karbonsav-etilészter-l,4-dioxid, 11,3 g (0,05 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-hidrazid, 6,05 g (0,05 mól) N,N-dimetil-anilin és 150 ml izopropanol elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló termé két leszűrjük. 16 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 75%. Op.: 200-201 °C. 3. példa 2-ciklopropánkarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-1 H-piridazino[4,5 -b ]kinoxalin-5,10-di oxid előállítása 14,1 g (0,05 mól) 3-klórmetil-kinoxalin-2-karbonsav-etilészter-l,4-dioxid, 5 g (0,05 mól) ciklopropánkarbonsav-hidrazid, 5,06 g (0,05 mól) trietilamin és 80 ml n-butanol elegyét 3 órán át 60 °C-on reagáltatjuk. 10,5 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 239—240 °C. 4, példa 2-benzoil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-1 H-piridazino [4,5 -b ]kinoxalin-5,10-dioxid előállítása a) 16,4 g (0.05 mól) 3-brómmetil-kinoxalin-2-karbonsav-etilészter-l,4-dioxid, 6,8 g (0,05 mól) benzoesav-hidrazid, 5,06 g (0,05 mól) trietilamin és 150 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után a kristályokat 3 óra elteltével leszűrjük. 11 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 65,4%. Op.: 236-237 °C. b) 19,1 g (0,05 mól) 3-(benzoil-hidrazino-metil)-kinoxalin-2-karbonsav-etilészter- 1,4-dioxidot 2,7 g (0,05 mól) nátrium-metilát jelenlétében benzolban 12 órán át forraljuk. A kiváló terméket szűrjük. 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: '73,8%. Op.: 236-237 °C. 5. példa 2- fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-1H-piridazino[4,5-b]-kinoxalin-5,10-dioxid előállítása a) A 4a) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy benzoesav-hidrazid helyett fenil-ecetsav-hidrazidot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 65%-os kitermeléssel kapjuk. Op.: 230-231 °C. b) 19,2 g (0,1 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-lH-piridazino-[4,5-b]-kinoxalin-5,10-dioxid, 15,4 g (0,1 mól) fenil-acetil-klorid, 10,12 g (0,1 mól) trietilamin és 70 ml benzol elegyét addig forraljuk, míg a reakcióelegyből a termék kiválik. 22,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 65%. Op.: 231 — -232 °C. 6. példa A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-hidrazid helyett izonikotinsav-hidrazidot alkalmazunk. A 2-izonikotinoil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
