181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
9 181147 10 l-Metil-2-(2-metoxi-3,5-dibróm-fenoxi-etil)-pirrolidin A) 3,5-Dibróm-guajakol előállítása a) Diazotálás 725 ml tömény kénsavat beadagolunk egy keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 3 literes gömblombikba, majd fokozatosan hozzáadunk 177 g 3,5-dibróm-o-anizidint (0.63 mól). A reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik. Az így kapott oldatot lehűtjük, majd 52.5 g (0.63 mól ♦ 20% felesleg) nátrium-nitrit 80 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten. Ha ezt a diazotálási műveletet befejezzük, az elegyet 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd az oldatot 1200 g jégre öntjük, amikor is egy vizes szuszpenziót kapunk. b) Elbontás Egy Vigreux-gömblombikban 120 g réz-szulfátot 1400 ml vízben oldunk, az oldatot forrásig melegítjük, majd cseppenként hozzáadjuk a fent leírt módon kapott diazo-vegyületet. A diazo-vegyület elbomlik: a képződött fenolt vízgőzzel ledesztilláljuk. E művelet befejezése után a desztillációt folytatjuk. és 12 liter vizet desztillálunk le. A vizes fázist dekantáljuk és éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres fázist híg nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Dekantálás után a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A fenol kiválik: ezt éterrel extraháljuk és az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk. A desztillációt vákuumban folytatjuk a maradék súlyállandóságáig. Az igy kapott desztillációs maradékot kétszeres térfogatú petroléterben oldjuk. A fenol oldódik, majd lehűlés közben kikristályosodik. A kivált kristályos terméket elkülönítjük, petroléterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. 54 g nyers terméket kapunk, amely 59-60 °C-on olvad. Ezt petroléterből átkristályosítjuk: ily módon 43 g 3.5-dibróm-guajakolt kapunk, amely 63-64 °C-on olvad. B) l-Metil-2-(2-metoxi-3.5-dibróm-fenoxi-etil)-pirrolidin előállítása Egy keverővei. visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt 2 literes gömblombikban 15 g fém-nátriumot 215 ml abszolút etanolban oldunk. Az így kapott nátrium-etilát-oldathoz hozzáadjuk 187 g (0.66 mól) dibróm-guajakol 365 ml vízmentes toluollal készített oldatát. Az etanolt azután azeotropos desztillációval eltávolítjuk és a maradékként kapott igen sűrű szuszpenzióhoz 190 ml toluolt adunk. Az elegyet lehűtjük, majd 102.5 g (0.66 mól + 5% felesleg) l-metil-2-(0-klór-etil)-pirrolidint adunk hozzá, és az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután 500 ml víz és 66 ml 1.18 fajsúlyú sósav elegyében oldjuk, a toluolos fázist 6. példa dekantálással elkülönítjük és 1 :20 arányú hígított sósav 200 ml-jével mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük. aktívszén hozzáadásával szűrjük és 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A különváló olajszerű terméket dekantálással elkülönítjük és éterrel extraháljuk. A kapott éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk és a desztillációt a maradék súlyállandóságáig folytatjuk. Ily módon 165 g bázist kapunk, amely az analitikai adatok szerint két izomer vegyület. az l-metil-4-(2-metoxi- 3,5-dibróm-fenoxi)-hexametilén-imin és l-metil-2-(2-metoxi-3.5- -dibróm-fenoxi-etil)-pirrolidin elegye. 164 g (0.448 mól) fenti módon kapott bázist etanolban oldunk és 52 g (0.448 mól) fumársav 685 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegy lehűtése során kikristályosodik a fenti bázis fumarátja; ezt elkülönítjük, etanollal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy a termékben túlnyomó részt a pírrólidin-származék van jelen. A kapott fumarátot 320 ml metanolból, majd előbb 100 ml azután 80 ml dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 33 g l-metil-2-(2- -metoxi-3.5-dibróm-fenoxi-etil)- pírról idin-fum arátot kapunk, amely 192"C-on olvad. 7. példa 1 -Etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil y -pirrolidin 333 g (1.72 mól) 3,5-diklór-guajakolt az előző példákban leírt módon 292 g (1.72 mól ♦ 5% felesleg) l-etil-2- (0-klór-etil)-pirrolidinnel reagáltatunk (ezt a vegyületet közvetlenül a felhasználás előtt állítjuk elő hidrokloridjából). A kapott nyers terméket az előző példákban leírt módon desztilláljuk és így 414 g 1 mm Hg nyomáson. 173-180 °C-on átdesztilláló terméket kapunk. Ezt a terméket 800 ml metil-etil-ketonban oldjuk és az oldathoz 47.5 g száraz lúdrogén-klorid 400 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk. A lehűlés közben kikristályosodó hidrokloridot elkülönítjük, metil-etil-ketonnal mossuk és szárítószekrényben. 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 306.5 g nyers hidrokloridot kapunk, amely 126-128 °C-on olvad. Ezt a terméket 613 ml acetonból átkristályosítjuk: az így kapott 252 g l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi)-etil)-pirrolidin-hidroklorid 129-130 °C-on olvad. 8. példa Jobbraforgató l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin 175 g (0.55 mól) l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidint 260 ml 95%-os etanolban oldunk. Az oldathoz 82.5 g (0.55 mól) jobbraforgató borkősav 260 ml 95%-os etanollal készített oldatát adjuk. Az elegy lehűtése és beoltása után kikristályosodik a termék tartarátja. Ezt elkülönítjük. 100 ml 95%-os etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
