181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
3 181147 4 anionos maradékot, például halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel - kondenzálunk, amikor is az (I) általános képletnek megfelelő terméket - ahol m, n, A, X és R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - kapunk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületekből sók képezhetők. E vegyületek optikailag aktív savakkal képezett sóik alakjában rezolválhatók is, a farmakológiai szempontból aktívabb optikai izomer elkülönítése céljából. A találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletű fenolszármazékot kiindulási anyagként valamely alkálifémmel képezett fenolát, különösen nátrium-fenolát alakjában alkalmazhatjuk; az ilyen fenolátok az (V) általános képletű fenolszármazéknak valamely alkálifém-alkoholáttal való reagáltatása útján állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületnek a (VI) általános képletű vegyülettel való reagáltatása valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például toluolban, xilolban vagy hasonlókban folytatható le. A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciótermékként kapott vegyületet azután a szokásos eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk; az e célra alkalmas műveletek példáiként az extrakció, sóképzés, átkristályosítás, kromatográfia stb. említhetők. Az (I) általános képletű vegyületekből sókat célszerűen oly módon készítünk, hogy az (I) általános képletű vegyülethez, illetőleg annak oldatához valamely ásványi savat, például sósavat, hidrogén-bromidot vagy foszforsavat, vagy pedig valamely szerves savat, például fumársavat, citromsavat vagy oxálsavat, illetőleg valamely ilyen sav oldatát adjuk. Kvaterner ammóniumsók képzése céljából az (I) általános képletű vegyületeket például valamely alkil-szulfáttal vagy alkil-halogeniddel reagáltathatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, például hidrogén-peroxiddal vagy mangán-dioxiddal történő oxidálás útján alakíthatjuk át a megfelelő N-oxidokká. Az (I) általános képletű vegyületek rezolválása célszerűen valamely optikailag aktív sav alkalmazásával történhet. Az olyan (V) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek X helyén klóratomot tartalmaznak, a megfelelő fenolokból állíthatók elő acetilezés, klórozás, dezacetilezés és végül tisztítás útján. Az X helyén brómatomot tartalmazó (V) általános képletű kiindulási vegyületek o-nitro-fenolból állíthatók elő, brómozás, a fenol-funkció alkilezése, diazotálás és a diazo-származék elbontása útján. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek a Yao-Hua-Wu és J. R. Corrigan (J. Org. Chem., 1961, 1531) közleményben leírt negyedik módszerrel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e példák konkrét tartalmára korlátozva. 1 -Metil-4-(2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi)-hexametilén-imin l-Metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin 13 g fém-nátriumot egy 2 literes, tömített keverőberendezéssel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt gömblombikban 180 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 108 g (0,56 mól) 3,5-diklór-guajakol és 300 ml vízmentes toluol elegyét. A visszafolyató hűtő helyébe ezután egy 40 cm-es Vigreux-oszlopot helyezünk és az etanol teljes menynyiségét azeotropos desztilláció útján eltávolítjuk. Ennek megtörténte után a 3,5-diklór-guajakol nátriumsója sűrű tömeg alakjában kikristályosodik. A desztillációs művelet végén a desztilláció folyamán átment toluolt ugyanolyan térfogatú friss toluollal pótoljuk, majd az elegyet lehűtjük. Ezután a Vigreux-oszlopot ismét eltávolítjuk és visszahelyezzük a visszafolyató hűtőt, majd 103 g (0,56 mól + 25% felesleg) l-metil-2-(2-klór-etil)-pirrolidint adunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet enyhén forraljuk a visszafolyató hűtő alatt; az elegy hamarosan elfolyósodik, észrevehető hőleadás közben. A reakció ellanyhulása után az elegyet ismét felforraljuk, és a visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralást 8 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd 400 ml víz és 80 ml tömény sósav elegyében oldjuk. A toluolt dekantálással elkülönítjük és savas vízzel kétszer mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, aktívszénnel történő derítéssel szűrjük, majd 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával a fenolftalein színváltozásáig lúgosítjuk. A különváló olajat dekantáljuk és éterrel extraháljuk. A kapott éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. A szárított oldatból az étert ledesztilláljuk és a desztillációt vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Ily módon 182 g nyers terméket (az elméleti mennyiség: 170 g) kapunk. E termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése („Merck 5554" szilikagélen: eluálás benzol, etanol és ammónium-hidroxid 84 : 15 : 1 arányú elegyével) azt mutatja, hogy a termék két izomer lényegileg egyenlő arányú elegyéből áll: l-metil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi>hexametilén-imin és l-metil-2-(2-metoxi-3,5- -dikl ór-fenoxi-e til)-pirrolidi n elegyéb ől. E két bázis elegyét 400 ml metil-etil-ketonban oldjuk és 20,5 g (0,56 mól) száraz hidrogén-klorid gáz 40 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk hozzá. A sók kikristályosodása hamarosan megkezdődik: az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. A kikristályosodott hidrokloridokat azután elkülönítjük, metil-etil-ketonnal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 97 g terméket kapunk, amely 155-157 °C-on olvad. E termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy a termék túlnyomó részben a hexametilén-imin-származék hidrokJoridjából áll. 1. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
