181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
181147 A fenti termék kristályosítása után visszamaradt anyalúgot további kezelésnek vetjük alá, a pirrolidinszármazék kinyerése céljából. A hexametilén-imin-származék fenti módon kapott hidrokloridját kétszer átkristályosítjuk, 185 ml, majd 150 ml acetonitrilből. így 69,5 g l-metil-4-(2-metoxi- 3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-iinin- hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 161-162,5 °C. A fenti módon kapott hidroklorid-anyalúgot kevés vízzel hígitjuk és a metil-etil-ketont ledesztilláljuk a vizes oldatból. A visszamaradó oldatot 325 ml vízzel hígítjuk, aktívszén hozzáadásával szűrjük és a szűrletet 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával a fenolftalein színváltozásáig lúgosítjuk. A különváló olajat dekantálással elkülönítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk, és a desztillálást vákuumban, a maradék súlyállandóságáig folytatjuk. 82 g desztillációs maradékot kapunk. A kapott 82 g (0,27 mól) bázist és 31,5 g (0,27 mól) fumársavat 230 ml forró izopropanolban oldunk, majd az oldatot lehűtjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 109.5 g nyers fumarátot kapunk. Ezt a terméket 275 ml metanolból átkristályosítjuk. amikor is 78 g l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi- etil>pirrolidin-fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 179-180 °C. E termék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy a termékben a hexametilén-imin-származék a magmágneses rezonancia-színképben ki nem mutatható csekély mennyiségben van jelen. 5 2. példa Jobbraforgató 1 -metil-2-(2 -metoxi-3.5 -diklór-fenoxi-etil>pirrolídin. Az előző példában leírt módon kapott racém fumarátot vizes ammónium-hidroxid-oldattal történő meglúgosítás és éterrel történő extrahálás útján a szabad bázissá alakítjuk át. 161 g (0.53 mól) szabad bázist 320 ml metanolban oldunk és 199 g (0,53 mól) L(+>dibenzoil-borkősav 400 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyből azonnal kikristályosodik a dibenzoil-borkősavas só. Az elegye t éjjelen át állni hagyjuk, majd a kristályos terméket elkülönítjük, 300 ml metanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 161 g 160°C-on olvadó terméket kapunk: [«]o° = -37° (c = 5%. dimetil-formamidban). 157 g fenti módon kapott dibenzoil-borkősavas sót 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 65 ml vizet adunk (így 80%-os dimetil-formamid-oldatot kapunk). Lehűtés után az újból kikristályosodó sót elkülönítjük, 200 ml 80%-os dimetil-formamiddal mossuk, majd vízzel folytatjuk a mosást, és a terméket 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. 136 g 140-141 °C-on olvadó terméket kapunk: [“Id0 r -36,5 ° (c = 5%, dimetil-formamidban). 136 g dibenzoil-borkősavas sót, 600 ml vizet, 45 ml 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot és 300 ml étert adagolunk egy keverővei felszerelt 3 literes gömblombikba. A beadagolás során kicsapódó bázis az éterben azonnal oldódik. Az éteres fázist dekantálással elkülönítjük, a vizes oldatot éterrel extraháljuk és az egyesített éteres oldatot vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk és a desztillációt vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Maradékként 61,5 g terméket kapunk; [“1d° = +47,5° (c - 5%, dimetil-formamidban). A fenti módon kapott 61.5 g (0,202 mól) bázist 170 ml víz és 23.5 g (0,202 mól) fumársav hozzáadásával a desztilláció bekövetkezéséig melegítjük. A kapott forró oldatot aktívszén hozzáadásával leszűrjük. A szürletből lehűléskor lassan kikristályosodik a fumarát. Ezt elkülönítjük, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 74 g fumarátot kapunk, amely 157-157.5 °C-on olvad; [“]d° = +19,5° (c = 5%, dimetil-formamidban). 6 3. példa Balraforgató l-metil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin. A jobbraforgató l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-dibenzoiltartarát előállítása során kapott alkoholos anyalúgot, amely körülbelül 88 g bázist tartalmaz, betöményítjük. A maradékot 400 ml víz, 60 ml 20%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat és éter elegyében oldjuk, élénk keverés közben. Az ennek során kicsapódó bázis az éterben oldódik. Az éteres oldatot dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az étert ezután ledesztilláljuk és a desztillációt vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Maradékként 69,5 g bázist kapunk. 67 g (0,22 mól) fenti módon kapott bázist 140 ml metanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz 83 g D(-)-dibenzoil-borkősavat (0.22 mól) adunk, 165 ml metanollal készített oldat alakjában. A hozzáadás után azonnal kikristályosodik a dibenzoil-tartarát. Ezt elkülönítjük, metanollal mossuk és 40 °C- on megszárítjuk. 126 g terméket kapunk, amely 133-134 °C-on olvad; [“]d° - +37.2° (c = 5%. dimetil-formamidban). 124 g fenti módon kapott dibenzoil-tartarátot vízben oldunk, ammónium-hidroxid feleslegben történő hozzáadásával. Az azonnal különváló bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Ezután az étert ledesztilláljuk, és a desztillálást vákuumban folytatjuk, míg állandó súlyú maradékot nem kapunk. Maradékként 56 g bázist kapunk; [“Id0 = -44,8°. 54 g (0.178 mól) fenti módon kapott bázist, 145 ml vizet és 21 g (0,178 mól) fumársavat beadagolunk egy visszafolyató hűtővel felszerelt 500 ml-es gömblombikba, amelyben az elegyet a szilárd rész oldódásáig melegítjük. A forró oldatot ak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
