181115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására
15 181115 16 pil)-piridint kapjuk, aminek infravörös spektrumában 1578 és 1658 cm'1 sávok mutatkoznak. Alkoholízisnek vetjük alá a következőképpen: a fenti vegyület 240 mg-ját 5 ml vízmentes etanolban oldjuk, ami 7,5 mg vízmentes kálium-karbonátot tartalmaz, és ezt 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A 2-(2-acetil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, amit minden további tisztítás nélkül használhatunk fel. 15. példa 0,15 g dibenzoil-2-(2-metiI-aminopropil)-5-piridinolt 5 ml 5 n hidrogén-kloriddal 23 órán át visszafolyatással forralunk, lehűtjük, 5—5 ml dietiléterrel kétszer mossuk és bepároljuk. A 2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami a tömegspektrumban 165, 151, 109 és 58 m/e csúcsokat mutatja. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,5 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid, 0,85 g benzoil-klorid, 10 ml metilén-klorid és 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietilétérből átkristályosítjuk. A dibenzoil-2-(2-aminopropil)-5-piridinoit kapjuk, ami 110— -112°-on olvad. A fenti vegyület 0,36 g-ját 1,5 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 36 mg nátrium-hidrid 1 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 15 percen át forraljuk, 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 0°-ra hűtjük le. Az elegyet 1 ml toluollal hígítjuk és 0,36 g metil-jodiddal gyorsan elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd 20 ml vízzel elegyítjük. 20 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk és az extraktumokat bepároljuk. Az olajos dibenzoil-2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, amelynek magmágneses rezonancia-spektrumában 3,48 ppm-nél sáv mutatkozik. A fenti vegyület 0,15 g-ját 4 ml vízmentes metanolban 0,15 mg kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten, 12 órás keverés közben parciális alkohclízisnek vetjük alá, ekkor a 2-(N-benzoil-2- -metiI-aminopropü)-5-piridinolt kapjuk. Ez a fenti dibenzoil-kiindulási anyagot helyettesítheti savas hidrolízisnél. Ezzel analóg módon 0,1 g dibenzoil-2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol és 10 ml 5 n sósav elegyét 3 napon át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a maradékot acetonnal trituráljuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol- dihidrokloridot kapjuk, ami 199-204°-on olvad. A termék az 1., 3. és a 8. példák termékével azonos. 16. példa 0,08 g 2-(N-benzil-oxi-karbonil-2-metil-amino-propil)-5-piridinol és 2,5 ml 1 n sósav elegyét 23 órán át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A 2-{2-metil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami a 15. példa termékével azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,5 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát és 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot szobahőmérsékleten keverés közben 1,04 g benzil-oxi-karbonil-kloriddal elegyítünk. 12 óra múlva a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietiléter-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A bisz-benzil-oxi-karbonil-2-(2-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, ami 63—65°-on olvad. A fenti vegyület 0,42 g-ját 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot 36 mg nátrium-hidrid 1,5 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk, és az elegyet 1 órán át 55°-on melegítjük. Az elegyet 4 óra alatt 25°-ra, majd 0°-ra hűtjük le és 1 ml toluollal hígítjuk, és 0,36 g metil-jodiddal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük, majd 10 ml dinátrium-foszfát-pufferral elegyítjük. A vizes fázist 20-20 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bisz-benzil-oxi-karbonil-2- (2-metil-aminopropil)-5-piridinolt és 2-(N-benzil-oxi-karbonil-2-metil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk, körülbelül azonos mennyiségben. Ezt az elegyet etil-acetáttal felvesszük, az oldatot 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk és a vizes fázist elkülönítjük. A pH értékét mononátrium-foszfát-pufferral 8-ra állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A 2-{N-benzil-oxi-karbonil-2-metil- aminopropil)-5-piridinolt kapjuk. 17. példa 0,08 g 2-(N-benzil-oxi-kaibonil-2-metil-aminopropil)-5-piridinol, 5 ml vízmentes hidrogén-kloriddal telített vízmentes etanol és 0,04 g palládium-szén-katalizátor elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten atmoszféiás nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a maradékot etanolos hidrogén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A 2-(2-metil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami a 15. és 16. példa termékével azonos. 18. példa 10 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása: Alkotórészek: 2-(2-izopropil-aminopropil)-5--píridinol-dihidroklorid 1 000 g tejcukor 2 535 g kukoricakeményítő 125 g poli(etilén-glikol) 6 000 150 g talkum 150 g magnézium-sztearát 40 g ionmentesített víz qu.s. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
