181115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására
13 181115 14 lal háromszor mossuk és az egyesitett extraktumokat ismét bepároljuk. A 2-(2-izopropil-rminopropil)-5-piridinolt kapjuk, ami 135-138°-on olvad. 10. példa 1,55 g 5-hidroxi-2-piridil-aceton 50 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 0,61 g 2-propenil-aminnal, 2 ml éteres 5,5 n hidrogénkloriddal és 0,5 g nátrium-ciano-bór-hidriddel elegyítjük, ebben a sorrendben. Az elegyet 7 napon át szobahőmérsékleten keverjük és a pH értékét 2 n sósav óvatos hozzáadásával 1-re állítjuk be. A savas elegyet bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldat pH értékét szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be. Az elegyet bepároljuk, a maradékot izopropanollal trituráljuk és 25 ml acetonban oldjuk. Az oldatot szüljük és miminális mennyiségű meleg acetonnal elegyített 1,28 g fumársavat keverünk hozzá, és a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük. A 2-[2-(2-propenilamino)-pro|>il]-5-piridinol-fumarátot kapjuk, ami 194—195 -on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 103,6 g 5-acetoxi-piridil-2-aceton, 0,75 g vízmentes kálium-karbonát és 400 ml vízmentes etanol elegyét 24 órán át visszafolyatással forraljuk, szűrjük, 100 ml-re betöményítjük, a koncentrátumot lehűtjük és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Az 5-hidroxi-2-piridil-acetont kapjuk, ami 119-120°-on olvad. 11. példa 0,8 g 5-hidroxi-2-piridil-aceton 25 ml metanollal készített oldatát 0,33 g ciklopropilaminnal, 1 ml 5 n éteres hidrogénkloriddal és 1,16 g nátrium-ciáno-bór-hidriddel ebben a sorrendben elegyítjük, az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A pH értékét 5 n éteres hidrogénkloriddal 1-re állítjuk be, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-értékét 8-ra állítjuk be. Az elegyet szűrjük, bepáioljuk,. a maradékot szilikagélen kromatogiafáljuk és etil-acetát-metanol 4 :1 arányú elegyével eluáljuk. A 2-(2-ciklopropil-aminopropil)-5-piridinolt kapjuk. A terméket a 7. példa szerinti eljárással monofumaráttá alakítjuk, ami 161°-on bomlás közben olvad. 12 12. példa 1,62 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid 50 ml metanollal készített oldatát először 0,83 g n-hexanállal, majd 1,75 g nátrium-ciáno-bór-hidriddel elegyítjük és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A pH értékét először 5 n éteres hidrogénkloriddal 1-re állítjuk be, mrqd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra. Az elegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot izopropanollal trituráljuk. Az olajos 2-(2-n-hexil-aminopropil)-5- piridinolt kapjuk, ami tömegspektrumban 151, 128 és 109 m/e csúcsokat mutat. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8,64 g 5-hidroxi-2-piridilaceton, 4,08 g hidroxilamin-hidroklorid és 170 ml vízmentes etanol elegyét 64 órán át visszafolyatással forraljuk és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű etanollal felvesszük, az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A 2-(2-oxiimino-propil)-5-piridinol- hidrokloridot kapjuk, ami 141-145 -on olvad. A fenti vegyület 12 g-jának, 500 ml ammóniával telített metanol és 2,4 g alumínium-oxidra leválasztott ródium keverékét szobahőmérsékleten, atmoszférás nyomáson 3 héten át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidrokloridot kapjuk, amit minden további tisztítás nélkül használhatunk fel. A fenti vegyidet kis mennyiségét fumársawal savassá teszünk és a csapadékot etil-acetát-etanol elegyéből átkristályosítjuk. A megfelelő fumarátot kapjuk, ami 171—176°-on olvad. 13. példa 0,27 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-dihidroklorid és 0,5 ml diizopropil-etilamin 0,5 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben 0,24 g izopropil-jodiddal elegyítjük. 24 óra múlva az elegyet bepároljuk, a maradékot a 9. példa szerint alakítjuk át 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinollá, ami 135—138°-on olvad. A két szabad bázis azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,19 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid 10 ml vízmentes etanollal készített oldatát 0,2 ml éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük és bepároljuk. A 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 125—128 -on bomlás közben olvad. 14. példa 0,1 g 2-(2-acetüamino-propil)-5-piridinol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 1,5 ml 1 mólos alán-trieíil-amin toluolos oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 12 óra múlva 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 0°-on elegyítjük és izopropanollal azeotroposan bepároljuk. A maradékot 25 ml metanollal felvesszük, a pH értékét 5 n éteres hidrogén-kloriddal 8-ra állítjuk be, a keletkezett sót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanollal trituráljuk. A 2-(2-etilamino-propil)-5-piridinolt kapjuk, ami 75—79°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,01 g 2-(2-aminopropil)-5-piridinol-hidroklorid 40 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját keverés közben, szobahőmérsékleten először 3,3 ml piridinnel, majd 1,47 g acetü-kloriddal elegyítjük. 17 óra múlva a reqjccióelegyet azonos térfogatú telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a szerves oldatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk és metanol-etü-acetát 4 :1 arányú elegyével eluáljuk. Az 5-acetoxi-2-(2-acetil-aminopro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
