181115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására
7 181115 8 bázissal kezeljük, például egy fém-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy egy hidroxil-ioncserélővel. A terápiában alkalmazható savaddíciós sókat előállíthatjuk például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például sósavval vagy hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, perklórsawal; vagy szerves savakkal, így alifás vagy aromás karbonsavakkal és szulfonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, maleinsawal, hidroxi-maleinsawal, piroszőlősawal, fenil-ecetsawal, benzoesawal, 4-amino-benzoesawal, antranilsawal, 4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, pamoesawal, nikotinsavval, metán-szulfonsawal, etán-szulfonsavval, hidroxi-etán-szulfonsawal, etilén-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal.L halogén-benzol-szulfonsawal, toluol-szulfonsawal, naftalin-szulfonsawal, szulfanilsawal, ciklohexil-szulfaminsavval vagy aszkorbinsavval. Ezeket, vagy más sókat, például a pikrátokat a szabad bázisok tisztításához is felhasználhatjuk. A bázisokat sókká alakíthatjuk a sókat elkülönítjük és a bázisokat a sókból szabaddá tesszük. Az új vegyü- Ietek szabad alakjai és sói közötti szoros összefüggés következtében a fentiekben és az ezt követő részben szabad vegyületeken és sókon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket kell értenünk. Az izomerek kapott keverékét az egyes izomerekké önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálással választhatjuk szét. A racemátokat az optikai antipódokká, például a diasztereomer sók szétválasztásával, például a d- vagy 1-kámfor-szulfonátok vagy a d- vagy 1-mandelátok - előnyösen a fentiekben említett Xi észterek ilyen sói —■ frakciónál! kristályosításával választhatjuk szét. A fenti reakciókat önmagában ismert módszerekkel, hígítószerek jelenlétében vagy ezek nélkül végezhetjük, előnyösen olyanok jelenlétében, amelyek a reagensekkel szemben inertek és ezeket oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítőszerek jelenlétében vagy ezek nélkül, és/vagy inert atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy magasabb nyomáson végezhetjük. A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti eljárás azon változatai is, amelyeknél a kiindulási anyagot só alakjában használjuk fel. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a fentiekben különösen értékes vegyületekként megemlítettekhez, különösen a II általános képletű vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti eljárással előállított, a gyógyászatban alkalmazható vegyületeket gyógyszerkészítményekként is felhasználhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák vivőanyagokkal összekeverve, és enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és síkosítószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poli(etilén-glikollal) együtt tartalmazzák; tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő pasztát, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)t és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, kötőanyag-enzimeket és/vagy pezsgőkeveréket, adszorbeáló szereket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injiciálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményekben kívánt esetben további értékes hatóanyagok is lehetnek; a gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárással állítjuk elő, és a hatóanyagból körülbelül 1—75%-ot, különösen 10-50%-ot tartalmazhatnak. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de semmiképpen nem korlátozzák a találmányt. A hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg, az egyes részekre vonatkozó adatok súlyrészeket jelölnek. Abban az esetben, ha másképpen nincsen megadva, az oldószerek elpárologtatását csökkentett nyomáson végezzük, például 0,1—15 Hgmm-en. A megadott oldószerek azeotrop lepárlását addig végezzük, míg tiszta (vízmentes) desztillátumot nem kapunk. A példák szerinti eljárással elért kitermelés 15% és 95% közötti. 1. példa 115 g 2-metil-5-piridinol és 1500 ml tetrahidrofurán elegyét keverés közben, nitrogénatmoszférában hexánnal készült 1350 ml 1,6 mólos n-butil-lítiummal (2,1 mól) elegyítünk, emellett a hőmérsékletet —15°—0° között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át -10°-on tovább keverjük, majd 114 g izopropil-iminoetánnal részletekben elegyítjük úgy, hogy a hőmérséklet 10° alatt maradjon. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 részre osztjuk, és 1 részt 750 ml jeges vízbe öntünk. Alapos rázás után a szerves fázist elkülönítjük és a vizes réteget a fenti elegy másik részével kirázzuk. A kombinált szerves rétegeket 400 ml vízzel egyszer extraháljuk és kiöntjük. Az összes vizes fázist egyesítjük, 300—300 ml dietiléterrel háromszor mossuk, a pH értékét 6—6,5-re állítjuk be sósavval és 300-300 ml etil-acetáttal négyszer mossuk. A vizes réteg pH értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,4-re állítjuk be, nátrium-kloriddal telítjük és összesen 2300 ml etilacetát-izopropanol 1 :1 arányú elegyével ötször extraháljuk. Az extraktumot betöményítjük, a koncentrátumot kétszer hígítjuk izopropanollal és, hogy a vizet azeotroposan eltávolítsuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
