181115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására
9 181115 10 betöményítjük ismét. Az utolsó koncentrátum 400 ml-ét szüljük, a szűrlet pH értékét etil-acetátos hidrogén-kloriddal 1,5-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot leszűrjük, izopropanollal mossuk és 95%-os, vizes etanolból átkristályosítjuk. A (2-izopropíl-amino-propil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 210—213°-on olvad. A kiindulási anyagot frissen állítjuk elő a következőképpen: 170,3 ml izopropil-amint 112,5 ml rektifikált acetaldehidhez adunk cseppenként keverés és-20-----30°-ra való hűtés közben. Az elegyet 90 percen át 0°-on keverjük, majd összekeverjük 50 g kálium-hidroxid tablettával. Az elegyet hidegen állni hagyjuk és az elfolyósodott bázistól dekantálással különítjük el. További 50 g kálium-hidroxid tablettát még kétszer adunk hozzá és az elegyet végül egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az elegy tetején levő terméket elkülönítjük, desztilláljuk és az 59-62°-on forrásban levő frakciót atmoszférás nyomáson felfogjuk. Az izopropil-iminoetánt kapjuk. 2. példa 2 6,7 g 2 -(2-izopropil-amino-propil)-5 -piridinol-dihidroklorid, 200 ml metilén-klorid és 100 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldat elegyét keverés közben 16 ml metán-szulfonil-kloriddal 0-10°-on cseppenként elegyítünk, emellett az elegyet további nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet 30 percen át 9,5-10 pH intervallumban tovább keverjük és a térfogatának fele mennyiségű telített, vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük. Az elegyet szétválasztjuk, a vizes réteget metüén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-metán-szulfonil-oxi-piridint olajként kapjuk. Ez utóbbi olaj 39,6 g-ját 200 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot 11,08 g 1-mandulasav 68 ml vízmentes etanollal készített oldatával elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Leszűrjük, a szűrletet 75 ml-re betöményítjük és ismét szűrjük. Az egyesített maradékokat vízmentes etanol-metanol 20 :3 elegyéből, majd metanolból átkristályosítjuk. A megfelelő 1-mandelátot kapjuk, ami 133,5—134°-on olvad. Az egyesített anyalúgokat bepároljuk és a maradék 16 g-ját d-mandeláttá alakítjuk, ami 131,5- —132°-on olvad. Az 1-mandelát 11,9 g-ját minimális mennyiségű vízzel felvesszük, az oldatot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, ekkor a szabad bázist kapjuk. Ezt 75 ml dioxánnal felvesszük, 62 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és az elegyet 2 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, a koncentrátum pH értékét sósavval 8,4-re állítjuk be, és nátrium-kloriddal telítjük. Az elegyet izopropanol-etil-acetát 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot azeotroposan bepároljuk, és a maradékot izopropanollal felvesszük, az oldatot szűtjijk, etil-acetátos hidrogénkloriddal savassá teszszük és a szűrletet 2 napig állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot elkülönítjük és izopropanollal mossuk. A balraforgató l-(2-izopropil-aminopropil)-5- -piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 207-209°-on olvad. [a]£s =-11,1° (vízben). A jobbraforgató antipódot a fenti d-mandelátból kiindulva ezzel analóg módon állíthatjuk elő. Op.: 209-210°. [a]p5 =+ 10,0° (vízben). Ez a vegyidet farmakológiai szempontból kevésbé aktív, mint a példa racém kiindulási anyaga és a fenti balraforgató só. 3. példa 6 g 5-acetoxi-2-piridü-aceton, 100 ml metanollal és 10 ml izopropilaminnal készített oldatát 10 perc alatt szobahőmérsékletre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten keverés közben 20 percen belül részletekben 4 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget elkülönítjük, a pH értékét sósavval 8,4-re állítjuk be és nátrium-kloriddal telítjük. Az elegyet etil-acetát-izopropanol 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, az extraiktumot izopropanol hozzáadásával azeotroposan bepároljuk és a maradékot izopropanollal felvesszük. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a pH értékét etil-acetátos hidrogén-kloriddal 1,5-re állítjuk be. Az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, a csapadékot elkülönítjük és izopropanol-etil-acetát elegyével mossuk. A 2-(2-izopropil-aminopropil)-5-piridinol-dihidrokloridot kapjuk, ami 207-209°-on olvad. A termék az 1. példa szerinti termékkel azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 32,7 g 2-metil-5-piridinol 400 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját keverés és jéghűtés közben 10° alatt nitrogénatmoszférában 1 órán belül 400 ml 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 29 g dimetil-acetamid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez adjuk hozzá 15 percen belül, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 700 ml vízbe öntjük. Az elegyet alaposan rázzuk, a vizes fázist ejkülönítjük, dietiléterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk és ismét dietiléterrel mossuk. A pH értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-re állítjuk be és nátrium-kloriddal való telítés után az elegyet etíl-acetát-izopropanol 1 :1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot benzollal azeotroposan bepároljuk és a maradékot 100 ml ecetsavanhidriddel felvesszük. Az elegyet 30 percen át gőzfürdőben keverjük és bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk és a 130- 138°-on és 0,9 Hgmm nyomáson forrásban levő frakciót felfogjuk. Az 5-acetoxi-2-piridil-acetont kapjuk. Hidrokloridja 69 —72°-on és az oximja 149-150°-on olvad. 4. példa 10,9 g 2-metil-5-piridinol 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, —20°-on keverés közben 30 percen belül 150 ml 1,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
