181115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoalkil-5-piridinol-származékok előállítására
5 181115 6 benzol-szulfonil-csoport. vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, például acetilcsoport, propionilcsoport, fenil-acetil-csoport, metán-szulfonil-csoport, benzoilcsoport, p-toluoil-csoport, p-anizoil-csoport, m-klór-benzoil-csoport, benzol-szulfonil-csoport, toluol-szulfonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport (benzil-oxi-formil-csoport). Az X! és/vagy X2 acilgyök helyettesítését hidrogénatommal szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerekkel való kezeléssel végezhetjük. A szolvolízishez tartozik például a hidrolízis, alkoholízis vagy ammonolízis. A fenti V általános képletű kiindulási anyag hidrolízisét előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 40-120°-on, vizes közegben, előnyösen hígított szervetlen vegy szerves savakban, illetve bázisokban, például vizes alkálifémhidroxidokban vagy savakban, például az alábbiakban megnevezettekben végezzük. Az alkoholízist előnyösen rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal vagy eta-i nollal, erős szervetlen bázisok, például vizes alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok jelenlétében, vagy szervetlen savak, például hidrogén-halogenidek, így sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav jelenlétében végezzük. Az ammonolízist például vizes ammómum-hidroxidos kezeléssel végezzük. A fenti V általános képletű benzil-oxi-karbonil-vegyül etekben a benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénnel helyettesíthetjük hidrogenolízissel. A peptidszintézísben ismert módszerek szerint, például hidrogénnel nemesfém-katalizátorok, például palládium- vagy platina-katalizátor jelenlétében dolgozunk. A c) eljárás szerint valamely VI általános képletű Schiff-bázist hagyományos módszerekkel, vagy katalitikusán aktivált vagy nascens hidrogénnel, így hidrogénnel, palládium-, platina- vagy nikkel-katalizátor jelenlétében vagy elektrolitikusan előállított hidrogénnel redukálhatjuk. A redukciót azonban egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például boránokkal, alánnal vagy alkálifém-bór-hidridekkel vagy alkálifém-cián-bór-hidridekkel, így nátrium-bór-hidriddel, vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel is végezhetjük. A VII általános képletű primer aminokként felhasznált kiindulási anyagokat előnyösen a fenti reakcióképes észterekkel - amelyek erős szervetlen savakból, például hidrogén-halogenidekből, hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidból, elsősorban hidrogén-jodidból vagy egy fenti, szerves szulfonsavból vezethetők le kondenzáljuk. A felhasznált, kondenzálószerként említett erős bázisok előnyösen tercier aminok, így tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például diizopropil-etilamin, vagy ciklusos nitrogénbázisok, például piridin vagy lutidin. Arra azonban ügyelnünk kell, hogy a kapott I általános képletű szekunder aminok egyidejű kvaternerezését elkerüljük. Ezt úgy érhetjük el például, hogy nem tűi nagy feleslegben alkalmazunk reakcióképes észterekét és/vagy nem tűi magas hőmérsékleten végezzük a reakciót (szobahőmérséklet fölött). A c) eljárás amid-kiindulási anyagainak a redukcióját önmagában ismert módon, erősebb, a VI általános képletű Schiff-bázisok redukciójánál említett könnyűfém-hidridekkel, előnyösen alánnal a fenti erős bázisokban, vagy alkálifém-alumínium-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium- vagy nátrium-tri-(rövidszénláncú)-alkoxi-alumínium-hídriddel vagy lítium- vagy nátrium-bisz-alkoxi-alkoxialumínium-hidriddel, például Iítium-tri-terc-butoxialumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi■ etoxi)-alumínium-hidriddel végezzük. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ügy ezeket önmagában ismert módszerekkel, például a ; Aidákban bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. A III általános képletű kiindulási anyagokat például ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-metil-5-píridinolokat egy rövidszénláncű alkil-alkálifém-vegyülettel, például n-butil-lítiummal reagáltatjuk. A IV általános képletű vegyületeket például ügy állíthatjuk elő, hogy rövidszénláncű alkanolokat megfelelő primer aminokkal kondenzálunk. Az V általános képletű acilszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely VIII általános képletű vegyületet — amely képletben X] és X2 jelentése alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak fenti acilgyökei - egy CnH2n±J-OH általános képletű. fentiekben említett alkohol reakcióképes észterével kondenzálunk. Szükség esetén a fenti vegyület előállításának egyik előző műveletében - amely képletben X! a fenti acilgyököt jelenti és X2 hidrogénatom — például egy rövidszénláncű alkanoil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, benzoil-, benzol-szulfonilvagy benzil-oxi-karbonil-halogeniddel acilezünk. Valamely VI általános képletű kiindulási anyagként használt Schiff-bázist célszerűen valamely IX és X vagy XI és XII általános képletű vegyület kondenzálásával állíthatunk elő. Az aldehideket illetve ketonokat, melyeket köztitermékként használunk fel, a III általános képletű vegyületekhez hasonlóan állíthatjuk elő, ami annyit jelent, hogy az 5-hidroxi-pïkolin fenti fémsóit a megfelelő alkán-karbonsav-amidokkal vagy -nitrilekkel. például formamiddal, dimetil-acetamiddal vagy propionitrillel kondenzáljuk, és a kondenzátumot hidrolizáljuk vízzel vagy hígított savakkal, vagy a fenti VII általános képletű aminokká hidrogénezzük. Ez utóbbi aminokat előállíthatjuk ügy is, hogy a fenti aldehideket vagy ketonokat a hagyományos módszerekkel átalakítjuk oximjaikká, és ezeket katalitikusán aktivált hidrogénnel redukáljuk, előnyösen ródiummal alumínium-oxidon. Az e) eljárás amid-kiindulási anyagait a szokásos módon a fenti VII általános képletű primer aminokból a megfelelő savhalogenidjeivel vagy anhidridjeivel állíthatjuk elő. Másrészt ezeket a kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy az 5-hidroxi-piridil-2-alkánsav-halogenideket vagy -anhidrideket a H2N-C„H2n+1 általános képletű aminokkal reagáltatjuk. Az I általános képletű dibázisos vegyületeket savaddíciós sói, előnyösen a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sók például az alábbiakban megnevezett savakkal képzett sók. A kapott szabad vegyületeket a megfelelő savaddíciós sókká, például szervetlen vagy szerves savakkal, - előnyösen olyan karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, melyeknek segítségével gyógyászatban alkalmazható sókat állíthatunk elő —, vagy a megfelelő anioncserélőkkel, és a kívánt só elkülönítésével alakíthatjuk át. A kapott savaddíciós sókat a megfelelő szabad vegyületekké alakíthatjuk át, ha 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
