181114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására
15 181114 16 4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5 -szulfamoil-benzoesav a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-szulfamoil-benzoesav 19,6 g (0,05 mól) 3-amino-5-[N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter 100 ml jégecet és 100 ml metilén-klorid elegyével készült oldatába forrás közben 15 ml (0,1 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 10 percen át visszafor lyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 500 ml jeges vízbe töltjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, a vizes oldatot további 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített és megszárított metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, kiszűijük a szilárd anyagot, majd 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A szabad savat ezután az oldat lehűtésével, szűrésével, majd a szűrlet 4 n vizes sósav-oldattal végzett megsavanyításával csapjuk ki. A kapott cím szerinti kristályos vegyület olvadáspontja 176-178 °C (metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után). b) 4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 18 g 3-(2-metil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-5- -szulfamoil- benzoesavat 350 ml jégecetben 6 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében 100 °C-on, 20 atm nyomáson, autoklávban 15 órán át hidrogénezünk. Az oldatot szűrés után bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítjuk metanol és víz elegyéből. A cím szerinti vegyületet kapjuk 253-254 °C-on olvadó kristályos anyag formájában. 14. példa 15. példa 4-(2,3-Metilén-dioxi-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi>5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter 12 12 g (0,029 mól) 3-amino-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)- metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert feloldunk 120 ml metilén-klorid és 120 ml jégecet elegyében, hozzáadunk 9 ml (0,06 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt, és az elegyet 60 percen át 20-25 °C-on keverjük. Az ecetsavat többszöri vizes mosással elválasztjuk a reakcióelegytől, a metilén-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 208—209 °C-on olvadó kristályos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesav 10,1 g (0,021 mól) 3-(2-metil-pirrolo)4-(3,4--metilén-dioxi-fenoxi)-5-[(N,N-dirnetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert a 9.b) példában leírtakkal analóg módon kezelünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 232-233 °C. c) 4-{3,4-Metilén-dioxi-fenoxi)-3-(2-metil-1 - -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 4,5 g (0,011 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat 50 ml metanolban, 2 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, 60 °C-on, 15 órán át hidrogénezünk. Az oldatot szűrés után vízzel keveijük. A kivált csapadékot kiszűrve és megszárítva fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 204—205 °C. 16. példa 4-(4-Fluor-fenoxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5 - -szulfamoil-benzoesav a) 3-(2-Metil-pirrolo)4-(4-fluor-fenoxi)-5- -[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter 10 g (0,025 mól) 3-amino-4-(4-fluor-fenoxi)-5- - [ (N,N-dimetil-amino)-metilén- amino-szulfonil]-benzoesavat és 6 ml (0,04 mól) 2,5-dimetoxi-2- -metil-tetrahidro-furánt a 9.a) példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk. Színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 146-197 tü. b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-fluor-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav 6,2 g (0,013 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-fluor-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino- )-metilén-amino-szuífonilj-benzoesav-metilésztert a 9.b) példában leírtakkal analóg módon 80 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 239—240 °C. c) 4-(4-Fluor-fenoxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 4,1 g (0,011 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-fluor-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat 1,5 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, 60 ml metanolban 10 órán át 50 °C-on hidrogénezünk. Szűrés és az oldószer lepárlása után a maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 245-246 C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
