181114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására
17 181114 18 4-(2-Dimetil-amino-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-dimetil-arnino-fenoxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfoníl]-benzoesav-metilészter 12 g (0,029 mól) 3-amino-4-(3-dimetil-amino-fenoxi)-5-[(N.N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]benzoesav-metilésztert a 9.a) példával analóg módon 9 ml (0,06 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidro-furánnal reagáltatunk. Fehér kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 216-217 °C. b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-dimetil-amino-fenoxi)- 5 -szulfamoil-benzoesav 8,2 g (0,017 mól) 3-(2-metil-pirrolo)4-(3-dimetil-amino-fenoxi)- 5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilésztert a 9.b) példában leírtakkal analóg módon kezelünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 204- -205 °C. c) 4-(3-Dimetil-amino-fenoxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 3,7 g (0.001 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(3-dimetil-amino-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat 50 ml metanolban, 2 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében, 60 °C-on, 100 atm nyomáson 15 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegy szűrése és betöményítése után a cím szerinti vegyület kristályosodik ki fehér, 235—237 °C-on olvadó anyag formájában. 17. példa 18. példa 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5--szulfamoil-benzoesav-metilészter 3.9 g (0,01 mól) 4-(4-metil-fenoxi)-3-(2-mecil-l-pirrolidinil-5-szulfamoil)-benzoesavat 50 ml metanolban és 1 ml tömény vizes kénsav-oldat elegyében 2 napon át forralunk. A reakcióelegy et jeges vízre öntjük, leszívatjuk, és a csapadékot metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 189-190 °C. 19. példa 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5--(N-propil)-szulfamoil)-benzoesav a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-propil-szulfamoil)-benzoesav-metilészter 7,5 g (0,02 mól) 3-amino-4-(4-metil-fenoxi)-5- -(N-propil-szulfamoil)- benzoesav-metilészterből és 6 ml (0,04 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidro-furánból a 9.a) példával analóg módon fehér kristá'yok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, ímelynek olvadáspontja 140-141 °C. b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-propil- szulfamoil)-b enzoesav A 9.b) példa szerint eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 120-122 °C. c) 4-(4-Metil-fenoxi)-3-(2-metil-pirrolo)-4-(4- -metil-fenoxi)-5-(N-propil-szulfamoil)-benzoesav 4 g 3-N-(2-metiI-pirrolo)-4-(4-metil-fenoxi)-5-(N-propil-szulfamoil)- benzoesavból, 2 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében. 40 ml metanolban, a 9.c) példával analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 93—96 °C-on olvad. A szalidiuretikus hatás vizsgálata Vizsgált találmány szerinti vegyületek: ( 1 ) 4-(4-metil-fenoxi)-3-(2-metil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav (2. példa) (2) 4-(4-metil-fenoxi)-3-(2,5-dimetiI-l-pirroIidinilVS-szulfamoil-benzoesav (1. példa) ( 3) 4-(4-metoxi-fenoxi)-3-(2,5-dimetil-1 -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav (6. példa) (4) 4-(4-etil-fenoxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-S-szulfamoil-benzoesav. Összehasonlítóként használt vegyület: 4 fenoxi-3-(l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesí.v (piretaid) Vizsgálati módszer: az Eur. J. Med, Chem. — Chimica Therapeutica 11 [1976] 399-406 szerinti technika 100-200 g súlyú patkányokat, melyektől 24 órával a kísérlet megkezdése előtt megvontuk a táplálékot, de vizet korlátlan mennyiségben biztosítottunk részükre, gyomorszondán keresztül, 0,5 ml 2%-os keményítő oldatban feloldott vizsgált vegyületekkel kezeltünk, 50 mg/kg dózisban. Az állatokat hármas csoportba osztottuk, és a diurezis vizsgálatára szolgáló tölcsérekbe helyeztük. Az első 5 órán belül az ürítést óránként mértük, később összegyűjtöttük az 5-24. óra alatt keletkezett vizeletet, és a teljes mennyiséget mértük. A vegyületek szaluretikus aktivitását a kiválasztott Na+ és K+ ionok lángfotometriásan meghatározott mennyisége (Eppendorf-féle lángfotométer), és a Cl"ionok argentiometrikusan és potenciometriás végpont titrálással meghatározott mennyisége (Aminco-Cotlove klorid-titrâtor) jellemzi. Az ürítés jellemzőit a vizelet esetében mlkg-ban, az ionok esetében mmól/kg-ban határoztuk meg. A kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
