181114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására
3 181114 4 A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű amino-vegyietek ismertek az irodalomból és az irodalomban megadott módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Ugyancsak ismertek a (IV) általános képletű tetrahidrofurán-származékok és az (V) általános képletű diketonok. Ha a (II) és (VI) általános képletben B-NHR5 általános képletű csoportot és R hidrogénatomot jelent, a (VI) általános képletű vegyületek redukálásával közvetlenül az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ha R6 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és/vagy B egy (III) általános képletű csoportot jelent, a (VI) általános képletű vegyületeket hidrolizálhatjuk, és a kapott (VI) általános képletű, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó savakat katalitikus redukcióval átalakíthatjuk az R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, vagy előbb hajtjuk végre a katalitikus hidrogénezést, majd azt követően a hidrolízist, hiszen a katalitikus hidrogénezés nem támadja meg a védett szulfamoilcsoportot. Gyógyászatilag elfogadható észterek például a rövidszénláncú alkil-, így metil-, etil- vagy izopropil-észterek. A (II) általános képletű aminokat az Acta Chem. Scand. 6, 867 (1952) irodalmi helyen ismertetett eljárással reagáltathatjuk a (IV) általános képletű tetrahidro-furán-származékokkal. A reagáltatást híg ásványi savak vagy szerves savak, előnyösen ecetsav segítségével végezhetjük. Különösen előnyösen egy klórozott oldószer, előnyösen kloroform vagy metilén-klorid és jégecet elegyét használjuk. A reagáltatást a mindenkori oldószer vagy oldószer-elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten vagy akár szobahőmérsékleten is végezhetjük. A (II) általános képletű aminok és az (V) általános képletű diketon-származékok reagáltatásának körülményeit a következő publikáció ismerteti: Chem. Bér. 109, 3426 (1976). A reakciót gyenge szerves savakban, előnyösen jégecetben vagy semleges szerves oldószerekben, előnyösen dioxánban, katalitikus mennyiségű erős ásványi savak, előnyösen p-toluol-szulfonsav jelenlétében, adott esetben az elegy forráspontján vezetjük. A védett szulfamoilcsoportot tartalmazó aminok [B (III) általános képletű csoportot jelent] felhasználásával a legtöbb esetben jobb kitermelést lehet elérni, mint szabad szulfamoilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében, ezért ezek felhasználását előnyben részesítjük. Az így előállított '(VI) általános képletű vegyületeket adott esetben ,víz hozzáadásával kicsapjuk. Előnyösen azonban alkálifém-hidroxidokkal hidrolizáljuk a vegyületeket. A hidrolízist követően 2-4 pH-értékig megsavanyítva a reakcióelegyet, elkülöníthetők a (VI) általános képletű vegyületek (R6 jelentése hidrogénatom). A (VI) általános képletű vegyületeket, adott esetben még a hidrolízist megelőzően, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Katalizátorként a katalitikus hidrogénezésnél szokásos katalizátorok, például aktívszén-hordozós palládium, platina-oxid, aktívszén-hordozós ródium vagy aktívszén-hordozós platina katalizátor jönnek számításba. A hidrogénezést 1—150atm, előnyösen 20-100 atm hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten és 150 °C között, előnyösen 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként a katalitikus hidrogénezésnél általában használt oldószerek, például szerves savak, így jégecet, szerves alkoholok, éterek vagy észterek, például metanol, dioxán vagy etil-acetát felelnek meg. A redukált vegyületek elkülönítésének módja az oldószer minőségétől függ. Eljárhatunk például úgy, hogy a vegyületeket egy olyan oldószer hozzáadásával, amelyben nem oldódnak, kicsapjuk. Ilyen oldószerek például a víz és a különféle szénhidrogének, így petroléter. Egy másik módszer szerint lepároljuk a felhasznált oldószert. A redukciót más, pirrol-származékokra ismert redukálószerekkel, így például jégecet és cink vagy hidrogén-jodid és vörösfoszfor segítségével is végrehajthatjuk. Az (I) általános képletű szulfamoil-benzoesav-származékok rendkívül hatásos diuretikumok és szaludiuretikumok, és az ember- és állatgyógyászatban egyaránt sikerrel alkalmazhatók. A köztitermékként ismertetett (VI) általános képletű pirrol-vegyületek (R6 jelentése hidrogénatom és B —NHR5 általános képletű csoportot jelent) szintén kiváló hatású gyógyszerek, különösen diuretikumok és szaluretikumok, amelyek sikerrel alkalmazhatók a gyógyászatban. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmények kiszerelése 0,5-100 mg hatóanyag-tartalmú kapszulák, drazsék, tabletták vagy oldatok formájában történhet. Az adagolás történhet orálisan, például szondával vagy más hasonló eszközzel, vagy parenterálisan, azaz az érrendszerbe adott injekció formájában, például intravénás, vagy az izomba, vagy bőr alá adott injekcióként. A készítmények alkalmasak ödémás megbetegedések, így ödémák, valamint egyéb a víz- és elektrolitháztartás zavaraira visszavezethető megbetegedések kezelésére. A találmány szerint előállítható hatóanyagok alkalmazhatók más szalidiuretikusan hatásos, akár egyéb hatásirányú vegyietekkel kombinálva, valamint különféle más gyógyszerekkel, elkülönítve, váltakozva és kombináltan egyaránt. Különösen kiemeljük a szóbajöhető gyógyszerek közül a SPIRONOLACTON, TRIAMETEREN, AMILÓRID nevű gyógyszereket, és más, a kálium-ionokat visszatartó vegyületeket, amelyek felváltva használhatók a CHLORTHALIDONS-típusú, tartós hatású vegyietekkel vagy más, a kálium-ion veszteség pótlására alkalmas, kálium-tartalmú vegyietekkel, így például sókkal. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélki, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. Megjegyezzük, hogy a (II) általános képletű vegyietek 50-90%-os kitermeléssel alakíthatók át (VI) általános képletű vegyietekké, míg az (I) általános képletű vegyietekhez vezető redukciós lépés 40-85%-os kitermeléssel valósítható meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
